肿瘤细胞能量代谢（五）： 谷氨酰胺代谢

来自：丁香园 2014-11-04 （有删减）

谷氨酰胺转运体

肿瘤细胞对两种营养物质特别上瘾，它们分别是葡萄糖和谷氨酰胺。谷氨酰胺是人体含量最丰富的循环性氨基酸，谷氨酰胺经过代谢可以转化为α-酮戊二酸，α-酮戊二酸是Krebs循环的中间产物。Krebs循环不仅细胞提供ATP，还为大分子合成提供前体物质，例如为糖异生提供苹果酸、为氧化磷酸化提供NADH、为亚铁血红素合成提供琥珀酰CoA。

其中，回补反应(anapleurotic reactions)是Krebs循环正常进行所必需的。尽管正常细胞很少动用谷氨酰胺进行代谢，但是肿瘤却可以将谷氨酰胺代谢相关的中间产物回补进入Krebs循环。此外，谷氨酰胺还是还原性谷胱甘肽(GSH)的前体。

它莫西芬(Tamoxifen)和雷洛昔芬(Raloxifene)均可以通过抑制谷氨酰胺转运体(ASCT2)阻断谷氨酰胺的细胞摄入，从而降低细胞内谷胱甘肽水平，产生一定的细胞毒性。不过，通过添加外源性N-乙酰-L-半胱氨酸(N-acetyl L-cysteine)和雌二醇(17 beta-estradiol)可以升高细胞内谷胱甘肽水平，这可以缓解上述两种药物的细胞毒性。

谷氨酰胺类似物阿西维辛(acivicin)和6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸(DON)可以抑制谷氨酰胺代谢，从而显著抑制体内外肿瘤细胞的。然而，由于它们的选择性较低和毒性较大，目前尚未进入临床试验阶段。