文章来源：中华糖尿病杂志,2019,11( 3 ): 149-152
作者：李融融 肖新华
单位：中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院
摘要
基因组学、测序技术、代谢组学、蛋白质组学、微生物组学和大数据分析技术的进步推动了精准营养在2型糖尿病患者的应用。本文回顾了精准营养实践的技术基础及应用于人群膳食评价的意义、以及治疗干预及代谢评价的研究进展，基于基因多态性研究、代谢组学、菌群研究，精准营养在2型糖尿病预防与治疗中的应用可能成为营养科学发展的重要内容，产生深远的健康意义。
随着精准医学的概念不断延伸，在公共卫生领域也诞生了'精准营养'的理念[1,2]。在基因组学、代谢组学、蛋白质组学以及微生物组学发展和大数据分析技术进步的基础上，基于个体特征的精准营养干预将针对更为广泛的目标人群、在以2型糖尿病（T2DM）为主的慢性代谢性疾病的预防与治疗领域产生更为深远的健康意义。
选择低血糖指数、富含膳食纤维的蔬果、全谷物、坚果及豆类且避免精制主食、红肉、加工肉类、饱和脂肪及添加糖食品的健康膳食模式在T2DM国内外指南中都是主要的营养原则[3]。尽管这些理念在宏观上一定程度降低了人群的慢性代谢性疾病负担，但却难以兼顾不同个体的营养代谢差异及其对于生活方式和药物干预的不同反馈[4,5,6]。因此，个体化的代谢评价及营养处置，也是T2DM精准管理的要求。
一、精准营养实践的技术基础
全基因组关联研究（genome-wide association studies，GWAS）、基因组学研究以及全外显子测序研究的发展进一步揭示了T2DM相关基因位点。目前已可以识别超过100个与T2DM风险及血糖调控相关的基因位点[7]。此外，GWAS技术也揭示了遗传变异对膳食摄取及营养素代谢的影响，包括多不饱和脂肪酸摄取[8]、宏量营养素摄取[9]、酒精代谢[10]、锌的转运[11]以及体重或体质指数（BMI）变化[12]。基因芯片及转录组测序技术的发展能够发现个体的转录组学及甲基化作用模式，其可与环境因素相互作用，影响β细胞功能、胰岛素分泌以及促进T2DM的发生发展。
核磁共振、质谱分析的发展也推动了生物样本的高通量代谢组学检测技术，帮助筛选与T2DM疾病风险及膳食同时相关的代谢物。Meta分析总结发现，T2DM发病风险与包括亮氨酸、缬氨酸在内的支链氨基酸，以及包括酪氨酸、苯丙氨酸在内的芳香族氨基酸血清浓度存在正相关；而与甘氨酸、谷氨酰胺血清浓度存在负相关[13]。这些代谢物会同时受到膳食及机体代谢状态影响而变化，有可能在将来成为营养干预的监测目标。
二代测序技术（如鸟枪法宏基因组测序、全转录组测序）应用于微生物组学进一步揭示了肠道菌群在血糖管理、T2DM病理生理机制中的作用。肠道菌群的构成和多样性均与T2DM的发生发展相关[14]。T2DM患者易见肠道产丁酸盐菌丰度的下降以及各类机会致病菌丰度的增加，且细菌还原硫酸盐和抗氧化应激能力增强[15]。此外，某些特定菌种的丰度改变也影响了T2DM的发生风险。
二、精准营养应用于人群膳食评价
应用多组学的手段，可以更确切地评价膳食模式、摄入量，或膳食干预依从性。与传统的询问法或个体膳食报告相比，代谢组学技术可检出与某种食物摄入及吸收相关的多个代谢指标，反映特定营养素经机体与肠道菌群进行的生化转化，揭示机体代谢状态。
研究[16,17]显示，机体大量摄入柑橘时尿中可检出脯氨酸甜菜碱和4-羟基脯氨酸甜菜碱的升高，摄入鸡肉时血和尿中可检出鹅肌肽，而摄入红肉、鱼肉时血和尿中三甲胺氮氧化物和肉毒碱的水平可升高，摄入不同膳食来源的脂肪时，可出现醚连接的磷脂和缩醛磷脂、二己糖神经酰胺以及GM3神经节苷脂等血浆中生物标志物的水平差异。这些代谢物的评价有助于提示机体的总体膳食模式。
三、精准营养应用于治疗干预及代谢评价
1．基因多态性：
多数研究认为，基因多态性与环境因素共同影响T2DM的发病风险。基因多态性的评价有助于筛选易于通过生活方式干预获益的人群。自2008年以来，多基因评分的方式多用于综合评价个体具有的T2DM易感基因状态。POUNDS LOST研究中，作者应用与空腹血糖调控相关的31个单核苷酸多态性基因对744例超重或肥胖的非糖尿病患者进行了T2DM遗传易感基因的风险评分（genetic risk score，GRS），将其与2年期间不同膳食模式结合，结果显示，较低蛋白质摄入的减重饮食干预应用于较低GRS评分者可以较显著地改善胰岛素抵抗及β细胞功能，而较高GRS评分的白种人采用较高蛋白质摄入的减重饮食模式时可有较大获益[18]。Wang等[19]也从脂肪摄入的维度总结了POUNDS LOST研究的结果，相较于较低GRS评分者，较高GRS评分的个体在接受低脂肪饮食时对于血糖代谢的获益更大。
而另一方面，也有部分研究认为行为干预不能改变遗传因素相关的致病风险。著名的Look AHEAD研究[20]通过对3 845个超重/肥胖的T2DM患者进行平均9.6年的前瞻性随访显示，谷氨酰胺连接酶基因（rs10911021）多态性与心血管疾病的发病率、死亡率均相关，当个体具有高危型等位基因时，可显著增加发生心肌梗死、卒中、心脏住院事件等心血管疾病终点事件的风险，而进行强化生活方式干预（减重、运动等）并不能降低基因相关的疾病风险。
2．代谢组学：
代谢组学的生物标志物检测，可以促进精准的治疗评价和监测。其不仅可反映个体的代谢状态，还能明确膳食及生活方式干预对于糖尿病治疗的代谢意义。Floegel等[21]在大样本的多中心队列研究中通过高斯模型建立了不同膳食摄入与肥胖、T2DM等代谢性疾病风险关联的代谢网络。结果显示，神经鞘磷脂、溶血磷脂酰胆碱、烷基磷脂酰胆碱等的升高与咖啡的摄取呈正相关，并与肥胖、T2DM的疾病风险呈负相关；而酰基肉碱及6碳糖的水平则与全麦谷物摄入呈负相关，并与肥胖发生风险呈正相关。Zheng等[22]的研究发现，持续的减重饮食可降低绝大多数血清支链氨基酸和芳香族氨基酸的水平，而支链氨基酸亮氨酸、异亮氨酸以及芳香族氨基酸酪氨酸、苯丙氨酸的下降与体重下降相关，而丙氨酸、酪氨酸的降低与胰岛素抵抗的改善相关。Walford等[23]基于糖尿病预防项目，对3 234例糖耐量异常的患者在前瞻性随访平均3.2年的基础上，对最终发生和未发生糖尿病的受试者进行了配对及巢式病例对照研究。研究结果显示，比较最终发生糖尿病以及未发生糖尿病的受试者血清代谢物，显示基线的甜菜碱、丝氨酸水平与糖尿病发生的风险负相关，而丙酰基肉碱、蛋氨酸亚砜水平与糖尿病发生的风险正相关。研究者分别比较了基线以及随访2年的情况下不同干预对于血清代谢物水平的影响。结果表明，与安慰剂组相比，强化膳食、锻炼及生活方式干预可增加血清的胆碱代谢物甜菜碱，有效降低了发生T2DM的风险。
尽管代谢组学已成为联系行为干预与疾病风险的纽带，但目前相关研究仍较有限，且仅揭示代谢物水平与临床结局间的相关性，而更具有临床意义的因果关系还需进一步验证。此外，解释个体代谢组学的变化往往需要结合整个代谢通路，控制众多偏倚因素，同时需要更多具有可重复性的独立研究来验证。
3．肠道菌群：
肠道菌群与T2DM等代谢性疾病有深厚的联系。增加肠道菌群多样性、促进产丁酸盐菌的丰度有助于改善T2DM患者的血糖管理，反之则促进血糖升高。添加糖饮料、高能量、高脂摄入与肠道菌群的多样性下降相关，而摄入咖啡、茶、红酒则可增加菌群多样性。增加基于动物性食品为主的蛋白质及脂肪摄入，会使人体肠道定植的耐胆汁细菌（别样杆菌属、拟杆菌属、嗜胆菌属）的丰度增加，并使有助于发酵多糖、产丁酸盐的厚壁菌门细菌（罗氏菌属、直肠真杆菌、布氏瘤胃球菌）丰度降低，降低肠道菌群的多样性[24,25]。
另一方面，肠道菌群构成不同也可能是影响血糖管理疗效的重要因素之一。Kovatcheva-Datchary等[26]的研究发现，肠道存在普雷沃菌属（Prevotella copri）的富集时，宿主进食富膳食纤维的膳食时可出现血糖代谢的显著改善，将肠道菌群移植到无菌小鼠，结果也进一步验证了肠道普雷沃菌丰度增加与血糖代谢改善、肝糖原含量升高相关。Dao等[27]在49例肥胖/超重的患者中进行了6周限热量、充足蛋白质及膳食纤维饮食以及后续6周均衡膳食的干预研究，并按照基因检测提示患者肠道嗜黏蛋白-艾克曼菌（Akkermansia muciniphila，Akk）丰度不同将受试者分为Akk高丰度组（25例）及Akk低丰度组（24例），结果显示，在同样的膳食及生活方式干预情况下，Akk高丰度组的腰臀比较低，空腹血糖较低，空腹胰岛素较低，瘦素水平较低。Akk高丰度组的胰岛素抵抗指数HOMA-IR显著低于Akk低丰度组。Akk高丰度组较之Akk低丰度组口服葡萄糖耐量试验的血糖曲线下面积也较小。
4．整合生物信息技术及大数据的应用：
随着多组学技术的应用，T2DM患者的个体化营养管理会涉及大量复杂数据和多个因素的分析，建立机器学习的模型、应用新生物信息学工具对多个不同来源的数据进行整合、分析是营养管理的新方向。
Zeevi等[28]在研究中发现，不同个体摄入相同食物时的血糖反馈可以存在非常大的差异，除了食物外，多个因素都可影响个体的血糖水平。作者应用可穿戴设备监测了800名健康及糖尿病前期的受试者在一周中的膳食、活动、睡眠信息，与传统的食物/生活方式问卷调查相结合，同时综合了血糖监测信息、菌群状况（16s rRNA）、血清代谢物水平、物理查体信息后，通过机器学习的方式整合建立了对于个体的血糖预测综合模型，并在100例个体的队列中进行了验证。之后，作者将这一模型应用在临床随机对照试验中，令12名受试者按照随机顺序分别接受'良好膳食'及'不良膳食'两种膳食模式（膳食模式的优劣区分，是结合机器模型综合个体的代谢、物理检查、菌群状况、膳食信息等预测血糖水平得出）各1周，同时设立常规标准对照组，令基线一致的14名受试者通过临床营养师等专业人员协助指导宣教调整膳食。结果比较血糖监测得出，通过机器学习模型指导膳食调整可显著改善血糖水平及血糖波动性，其效果与接受专业人员指导的常规标准对照组相当。
Price等[29]的研究也展示了将基因组学、代谢组学、蛋白质组学、微生物组分析和可穿戴设备收集的信息整合到一个综合框架中，以开发个性化饮食干预的获益。研究者在9个月的研究时间内连续动态收集108名受试者的个人数据，包括各项临床观察指标、全基因组序列、代谢组学、蛋白质组学和微生物组学信息，并通过可穿戴设备收集日常活动追踪数据。采用GWAS获取个体的疾病遗传易感信息，结合其他生物信息，整合构建了一个庞大的网络（包含遗传信息、生理和疾病相关的各种生物标记物信息、菌群信息等）。将疾病的发生风险与日常行为指导、健康饮食管理相联系在一起，为进一步开展生活方式干预、个体化膳食指导以及后续综合代谢监测提供了依据。
四、结论
生物信息技术、组学技术、菌群研究、遗传研究的快速发展，为T2DM患者进行精准的营养代谢评价、风险分层、个体化干预提供了技术依托，可穿戴设备及大数据分析、机器学习技术为强化患者管理及予以实时反馈提供了条件。尽管目前研究数量较有限，且多数研究的结论尚需进一步重复验证，但精准营养的理念应用于T2DM研究已显示了广阔的前景。
参考文献略
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