研究发现Ifi203和Map2k6是新的脂质代谢调节因子
在非过量饮酒的情况下患脂肪肝，称为非酒精性脂肪肝（NAFLD）。这种疾病的特点是肝脏中的脂肪堆积，在某些人中，这种脂肪堆积可能导致炎症和肝脏损害，我们将这种损害称为非酒精性脂肪性肝炎。随着时间的推移，这种疾病可能会导致肝硬化或癌症。
非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的组织学特征
图片来源：DOI：10.1056 / NEJMra1503519
在过去的20多年里，随着我国经济蓬勃发展、生活方式的彻底改变，NAFLD的负担显著增加。21世纪初，中国NAFLD患病率估计为23.8%（95% CI：16.4%-31.2%）。2018年，NAFLD患病率达到32.9%（95% CI：28.9%-36.8%）。到2030年，中国NAFLD患者总数预计将增至3.1458亿，是全球NAFLD患病率增长最快的国家。
虽然研究人员还未找出所有肝脏中脂肪堆积导致肝脏损害的因素，但有大量的证据表明，基因在其中扮演着关键角色。
近期，一项由美国加利福尼亚大学洛杉矶分校医学系心脏病学系、挪威奥斯陆大学医学院基础医学研究所营养系弗罗德-诺海姆教授和加州大学洛杉矶分校(UCLA)的研究人员合作完成并发表在《分子系统生物学》杂志上的研究发现了在控制肝脏中脂肪物质的数量上扮演重要角色的2个基因，这些基因在脂肪肝和肝脏损伤的发展中也起着重要作用。
研究人员对大约100只不同的近交品系喂食高脂/高糖（HF/HS）饮食8周的小鼠肝脏脂质组的256种脂质进行了综合遗传学分析，包括脂质与饮食、疾病性状（如胰岛素抵抗和肥胖）、肝脏和脂肪的全局基因表达以及与肠道微生物组的相互作用，并利用严格的全基因组关联阈值，确定了约60%脂质种类的定量性状位点。基于关联图谱和基因表达数据的建模，研究人员最后发现Ifi203和Map2k6是新的脂质代谢调节因子。
饮食和遗传对肝脏脂质组的影响
研究人员选择了三种菌株(n = 3只/株)：传统的C57BL/6J、DBA/2J（高度胰岛素抵抗）和C3H/HeJ（在调节脂多糖应答基因座的Tlr4基因中携带突变）来评估HF/HS饮食对来自HMDP（杂交小鼠多样性小组）的遗传多样性小鼠肝脏脂质组中约250种脂质的影响。
研究结果显示有些脂质会在不同的饮食中以菌株特异性的方式发生变化。比如，C3H/HeJ小鼠对几种磷脂酰胆碱(PC)和磷脂酰乙醇胺(PE)脂类的饮食扰动的反应似乎与其他两种菌株(C57BL/6J和DBA/2J)有所不同。这些数据表明遗传和饮食之间的相互作用介导了肝脂质组的变化，并强调了在确定饮食对肝脂质的影响时要考虑遗传背景。
饮食和遗传对肝脂质组的影响
肠道微生物群与肝脏脂质的关系
研究人员进行了相关分析，衡量肝脂质体和微生物群组成之间的遗传关系。研究发现厌氧支原体、AF12和脱硫杆菌与许多CL（心磷脂）和溶血磷脂酰胆碱(LPC)呈负相关。分析表明，肠道中厌氧支原体、AF12和去硫弧菌的水平可能影响肝脏中几种肝脂质的水平，如CL和LPC。
不同脂质种类（x轴）和肠道微生物丰度（y轴）之间的相关性
共调节脂质与表型性状密切相关
为了进一步研究遗传结构驱动的关系，研究人员选择了几个相关的表型性状，并将这些性状与单独的脂质种类整合在一起。几种关键的脂质与性状表现出强烈的相关性，例如，一些肝脏神经酰胺和PEs的水平分别与血浆葡萄糖水平和体脂百分比呈负相关。这些数据表明，遗传变异可能促使肝脏脂质在类内或类间聚集，个体脂质种类和表型性状之间存在成对关系。
B.不同脂质种类（y轴上列出的类别）与x轴上某些表型性状之间的一致性
为了找到关键的基因，研究人员首先使用GWA（全基因组关联）确定了控制脂质水平的遗传位点，并进一步检查了存在于位点中的基因，以寻找基因表达的遗传变异证据。
Map2k6在肝脏TAG(C48:2)的控制和对HF/HS饮食的反应中的作用
鉴于TAGs（三酰基甘油）在肝脂肪变性中的显著作用，研究人员寻找了与多种TAGs相关的基因组区域，并观察到，TAG(56:3)、TAG(54:4)、TAG(48:2)、TAG(48:1)和TAG(48:0)都映射到11号染色体上大致相同的区域。这个位点只包括三个潜在的候选基因--ATP结合盒A亚家族成员5（Abca5）、ATP结合盒A亚家族成员6（Abca6）和丝裂原激活蛋白激酶6（Map2k6）。与肝脏基因表达整合发现，Map2k6受相同位点顺式调控。TAG(C48:2)的肝脏水平也与Map2k6表达的顺式成分有显著关联。此外，除了TAG(C48:2)外，Map2k6的表达与大多数TAGs显著相关。
A.TAG(48:2)全基因组关联的曼哈顿图。B.LocusZoom图显示聚焦的基因组区域（x轴）对Map2k6的肝脏mRNA表达的关联的-log10（P值）绘制。C.Map2k6的肝脏表达与研究中发现的所有TAGs之间的相关性。蓝色代表负相关。
干扰素激活蛋白203（Ifi203）影响肝脏PC(C38:3)水平
研究人员发现有一个位点（峰值SNP在rs31614030），该位点与近端基因的表达、干扰素激活蛋白203 (Ifi203)、肝脏PC(C38:3)水平和血浆胰岛素浓度显著相关。此外，PC(C38:3)水平、Ifi203表达和胰岛素浓度之间也有很强的相关性。虽然同一位点内的其他基因(包括干扰素可激活家族成员)与峰值SNP有很强的关联（尽管不那么显著），但Ifi203是唯一一个与遗传效应方向一致的基因。
Ifi203调节肝PC（磷脂酰胆碱）水平
总之，研究发现，Map2k6对小鼠的肥胖和脂肪储存（甘油三酯）很重要；Ifi203对肝脏中脂肪物质磷脂酰胆碱的浓度有影响。
研究人员表示：“以前的研究表明，这两种脂肪物质之间的平衡对脂肪肝是否发生损伤很重要。我们对未来的希望是，我们能够为开发能够调节有害脂肪物质水平的药物做出贡献。我们可以通过一种对这两种基因有效的药物来实现这一目标。”
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