肠道菌群与肿瘤发生

李世伟 主治医师

肿瘤营养与代谢治疗科

中国科技大学附属第一医院西区

人体内环境稳态的调节被破坏可能导致某些疾病发生的风险增加。胃肠道菌群是人类共生微生物的主要组成部分，对人体的健康具有很强的影响，尤其是人体与其肠道、皮肤、口腔和阴道等菌群相互作用之间的均衡联系。各个组织器官与微生物的关系以及微生物的多样性是不同的，同一个组织器官的不同部位微生物的数量和多样性也表现出一定的差异，表明炎症、肿瘤的发生发展的调节及其对抗肿瘤治疗的反应对于每个器官都是不同的。此外，人体的共生微生物也是存在个体差异的，就如同人的指纹一样在每个人身上都是独一无二的，这也被认为是肿瘤发生的强效因素。人体某些器官，虽然没有微生物，但是通过细菌与特定受体结合激活下游信号通路或者通过细菌释放的各种代谢产物，也容易发生癌变，比如肝脏。细菌代谢产物可以通过循环系统从肠道到达特定器官。

肠道菌群平衡问题与恶性肿瘤发生，可能存在以下四种机制：①菌群失衡：肠道微生物群落的破坏被称为菌群失调，表现为肠道菌群多样性降低，肠道有害菌的增加。人体不同器官的微生物群落多样性存在显著差异。肠道菌群的组成和活性受到饮食变化、抗生素、外源有害物质、宿主免疫系统和感染性疾病的影响；②致病性微生物引起。许多细菌物种的感染会导致肿瘤发生。存在于肿瘤微环境中的微生物群落可能会促进胃肠道恶性肿瘤的发生。一种肠道沙门氏菌感染可导致胆囊癌。对特定病原体感染的适应性免疫反应活性可导致黏膜相关淋巴组织型淋巴瘤的发生等；③微生物毒素和毒性因子。某些细菌物种可导致慢性炎症性疾病，从而导致活性氧的产生增加，最终调节基因毒性。同时，它们还可以通过产生可导致DNA损伤的特定细菌毒素来调节癌症的发生。因上皮屏障改变而被细菌穿过，通过与宿主细胞直接接触很容易地将其产生的毒素传递给宿主细胞。脆性类杆菌毒素、大肠杆菌毒素colibactin、细胞致死性膨胀毒素（CDT）等多种细菌毒素均可影响参与癌变的细胞反应，特别是那些对抗DNA损伤的细胞反应；④菌群调节的代谢异常状态。肠道细菌所分泌的酶在人类代谢中发挥着关键作用。肠道细菌含有参与各种化合物的生物合成和分解代谢的基因。肠道菌群调节的这些代谢过程通过干扰肥胖引起的炎症性疾病、各种化合物（比如氮衍生物、乙醛以及致癌的次级胆汁酸等）的生物合成和解毒，来影响肿瘤的发生。

结肠腺瘤和结肠癌患者中，梭杆菌属细菌特别是具核梭杆菌的水平升高。该菌的DNA在肿瘤细胞中普遍存在，并与淋巴结转移相关。其通过刺激结肠癌中的Wnt信号级联反应来促肿瘤发生。益生菌，尤其是乳杆菌和双歧杆菌，对宿主具有有益的影响。口服双歧杆菌可以增强对多种类型的癌症的免疫反应，而且还能增强化疗药物的功效。乳杆菌可以降低促进细胞增殖的β-连环蛋白的产生并促进了抑癌基因p53的表达。大肠杆菌释放的毒素会导致肠道内膜细胞发生“独特”的DNA损伤模式，提示肠道细菌毒素与驱动癌症发展的遗传变化之间的直接联系。若通过肠道内膜细胞中检测到这种特定的DNA损伤，就可以使医生识别出高风险的患病群体。与健康人群相比，这种产生大肠杆菌毒素的大肠杆菌菌株，肠癌患者群体的粪便样本中更为常见。由于大肠菌素可能会对实验室中生长的细胞造成DNA损伤，因此，认为这种毒素可能会对肠道内膜细胞产生同样的作用。在实验室中生长的肠道的微型复制品，将其暴露于产大肠杆菌素的大肠杆菌中，分析了共培养5个月后肠道细胞的DNA序列，发现其中的DNA损伤水平相比暴露于不产生大肠菌毒素的“常规”大肠杆菌高达两倍。就像烟草或紫外线之类的东西会引起DNA损伤的特定模式，这些DNA损伤指纹可以告诉人们很多有关过去可能导致肿瘤的风险的信息。进一步寻找肠道损伤细胞中与细菌杆菌素相关的DNA损伤指纹可以用来识别那些具有更高患病风险的群体。

越来越多的证据表明，一些肠道肿瘤是由细菌引起的。这种微生物似乎在人类的DNA中触发了一种不同类型的突变，而这种突变在结肠癌患者中高达十分之一。结肠癌通常被认为是由随机基因突变引起的，吸烟和不健康的饮食习惯，增加了人类患结肠癌的风险。某些肠道细菌可能是引发突变的“嫌犯”，其中包括一种大肠杆菌，能产生一种破坏人类DNA的物质。这种特殊的大肠杆菌的菌株在结肠癌患者的粪便中更为常见，目前尚不清楚究竟是直接导致肿瘤的根源，还是已患肠道癌症的人体内环境更适合其生长。研究发现，这种微生物触发了不同的DNA损伤模式。不认为这一定是决定性因素，但该研究发现无疑是一个非常大的进步。若上述研究得到证实，人们就可以通过服用抗生素来清除致癌细菌，然后服用含有安全有益大肠杆菌菌株的益生菌胶囊，以阻止危险菌株死灰复燃。研究还表明，缺乏某些细菌或导致溃疡性结肠炎，一旦患上这种疾病，人体免疫系统似乎会攻击肠道，导致炎症。患有这种疾病的人，肠道菌落的多样性较低，粪便中缺乏二次胆汁酸这类特殊的生化物质。而这些化合物正是由溃疡性结肠炎患者缺乏的一种细菌所制成的。

肠道菌群的组成和活性受到饮食变化、抗生素、外源有害物质、宿主免疫系统和感染性疾病的影响。肠道微生物群落的破坏通常表现为肠道菌群多样性降低，肠道有害菌的增加。腹腔感染与结肠癌风险增加之间的相关性强调了肠道菌群失调与肿瘤发生的临床意义。实验室研究发现，肠道菌群组成的改变直接调节结肠癌的发生风险。肠道微生物的代谢产物多以肠上皮细胞为目标，诱导肿瘤发生或抑制肿瘤的发生（短链脂肪酸）。已有研究证实，肠道菌群参与结肠癌和肝细胞癌的发生，肠道菌群失衡可促恶性肿瘤的发生。

作者  李世伟  肿瘤内科主治医师  

癌性肠梗阻及肿瘤营养化疗门诊：周三上午。

 附：肿瘤营养与代谢治疗科

具肿瘤内科和临床营养科双重质量管理体系和技术岗位。系国内首支肿瘤营养代谢内科整建制临床团队，团队组成包括：肿瘤内科医师、临床营养医师、临床营养师、公共营养师、临床药师及肿瘤科护师。 病区开放床位55张和日间化疗病房，开设肿瘤内科普通门诊、肿瘤营养代谢专病门诊、癌性肠梗阻专病门诊。配备人体成分分析仪、能量代谢检测车、肠功能检测生化分析仪等临床营养专业设备和肠内营养配置室。