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难度：★★★☆☆ 类型：免疫与炎症失衡 字数：6,408
编者按：
功能医学指导下针对病毒感染的干预策略，以基础理论及临床数据为支持，制定多维度综合干预方案，对临床医生提供新的思维模式。抗病毒方案主要从以下4个方面进行实施（见图1）：
（1）抗病毒；
（2）抗病毒DNA/RNA复制；
（3）免疫调控；
（4）支持细胞和全身系统。
今天功能医学医生网邀请昕光亮诊所李淼主任继续分享功能医学免疫营养调控方案（下期），供大家参考。
营养调控免疫已经被越来越多的医生应用于临床，今天继续这一话题。
膳食中的核苷酸：
膳食核苷酸对免疫功能有多种影响，包括对免疫球蛋白应答和淋巴细胞成熟/活化/增殖，以及增强巨噬细胞吞噬作用，和抗肿瘤应答的有益影响。与谷氨酰胺，精氨酸，EPA，DHA和GLA类似，核苷酸似乎是条件性必需的营养素，可在生长/增殖时期（如婴儿期）和对感染/创伤的反应中提供充足的嘌呤和嘧啶，以用于核酸合成。尤其在感染/免疫增殖/免疫活化和创伤/修复，迅速增殖的组织，例如在免疫系统，或肠道不能完全通过从头合成的组织中不能满足需求；膳食核苷酸的营养补充可以通过促进粘膜维持/修复和对感染的免疫反应来提供治疗价值。
图2 核苷酸对免疫细胞的影响
综述：核苷酸在成人营养中的作用：
这项研究的作者对相关文献进行了综述，并总结仅卡路里和蛋白质就不足以使免疫功能恢复正常的情况下，给于需要维持免疫功能的饮食RNA，能在蛋白质剥夺后恢复失去的免疫功能。作者指出：膳食核苷酸即使在蛋白质缺乏或体重减轻期间也可以恢复失去的免疫功能。在两项独立的双盲临床研究中，与不含核苷酸饮食的患者相比，喂食含有核苷酸的饮食的患者的免疫功能得到了改善。此外，与对照组相比，接受核苷酸的免疫营养配方的术后癌症患者的感染并发症和住院时间减少了。
乳清蛋白：
乳清蛋白是从乳清中分离的球形蛋白质的混合物，乳清中的主要蛋白质部分是β-乳球蛋白、α-乳白蛋白、牛血清白蛋白和免疫球蛋白。乳清蛋白富含半胱氨酸和GSH前体（乳铁蛋白、β-乳清蛋白、牛血清白蛋白、半胱氨酸。）乳清蛋白分离物经过加工以去除脂肪和乳糖，通常蛋白含量> 90％（重量）。尽管乳清蛋白是造成某些“牛奶过敏”的原因，但牛奶中的主要过敏原是酪蛋白。许多“牛奶过敏”患者可以耐受乳清蛋白。乳清蛋白可提供高品质，易于消化的蛋白质，以满足日常或特殊需求（例如：在感染期间或受伤后的恢复期间的身体需求。）
临床试验：长期补充乳清蛋白对HIV感染患者血浆谷胱甘肽水平的影响：这项研究报告显示：补充高水平的乳清蛋白，其效果可能超过免疫接种。每天给予45g乳清蛋白，其体内GSH水平明显提高。非常有趣的是，在至少6个月的治疗过程中，其生理作用益处不断累积。“六个月后，总GSH血浆水平与基线相比仍显著升高（第1天：1.95 microM，第1天：2.18 microM；第3个月：2.39 microM；第6个月：2.47 microM）。”作者发现，体重、T细胞计数和其他临床参数并没有改变，最常见的轻度副作用是肠道紊乱，没有发生严重的不良事件。这项研究支持长期坚持饮食优化和营养补充的重要性，以及乳清蛋白补充的好处（45g/d）在开始治疗后至少6个月持续累积。
一项前瞻性双盲临床试验：快速进行性HIV感染儿童补充乳清蛋白浓缩物的功能：该试验持续4个月，包括18例垂直感染HIV的儿童（2-6岁），接受抗逆转录病毒疗法，曾接受过乳清蛋白（治疗），麦芽糊精（安慰剂）或未接受任何治疗。“在补充了乳清蛋白的组中，红细胞谷胱甘肽水平的中值显著增加了16.14 mg/dl（p = 0.018）；TCD4/CD8淋巴细胞比率显示无显著增加，并且还观察到相关联感染的发生率较低。”
临床试验：积极使用乳清蛋白喂养对严重烧伤的儿童有好处：受伤和感染的患者代谢异常；由于体温过高，细胞更新，免疫激活和组织修复，营养物质利用率大大提高。这种高代谢状态耗尽了蛋白质存储（即组织蛋白质，例如肌肉）和维生素（由于代谢利用或氧化破坏）。在这项研究中，将平均烧伤面积为60％的18名儿童随机分为两组，并进行了至少6周的研究。第一组接受“均衡营养补充剂”的正常饮食，而第二组补充乳清蛋白。他们的报告的令人印象深刻：“正常蛋白质组的热量摄入量占其所需热量的87.1％，其中蛋白质热量占16.5％，而高蛋白质组的热量摄入量占其所需热量的77.7％，其中蛋白质热量占23.0％。尽管热量摄入较高，但正常蛋白质组的C3水平较低（1371比75微克/毫升），IgG水平较低（805对975微克/毫升），转铁蛋白较低（47对283 mg/dl），较低的总血清蛋白水平（5.5 vs.6.3g/dl），更长的细菌菌落天数（11％vs. 8％）和较差的生存率（5/9--56％vs.9/9--100％）。”接受高蛋白饮食的患者血浆中的氨基酸水平明显更高。血浆天冬酰胺水平与中性粒细胞功能改善呈正相关。作者得出结论：“这些研究提供了证据，表明许多免疫功能取决于特定氨基酸的最佳利用率，并且常规饮食不能提供足够的蛋白质来满足严重烧伤儿童的需求。”
褪黑激素：
5-40 mg （睡前）：褪黑激素已被证明具有抗感染和免疫支持的特性；为了获得更大益处，必须仅在晚上（睡前）服用。
临床试验：褪黑素治疗脓毒症新生儿的效果：在一项小型临床试验中证明了褪黑激素的免疫刺激抗感染作用，其中败血症的新生儿服用20mg褪黑激素的存活率明显高于未治疗的对照组。“10名未经褪黑素治疗的败血症儿童中有3名在确诊为败血症后72小时内死亡；用褪黑激素治疗的10个败血症新生儿中没有一个死亡。”
综述：褪黑素在免疫功能不全、病毒性疾病和癌症的潜在治疗作用：褪黑素（MLT）的临床益处已得到充分证明，并且在患有各种形式癌症的患者中接受了各种形式的化学治疗和/或放射治疗。在这篇综述中，Maestroni对本研究进行了部分综述，并增加了临床医生对免疫支持和免疫刺激作用的机理理解，总结为：“T辅助细胞带有G蛋白偶联的褪黑素细胞膜受体，也许还有褪黑素核受体。褪黑素受体的激活增强了T辅助细胞因子的释放，例如：γ-干扰素和白介素2（IL-2）。据报道，褪黑素还可以增强白介素1，白介素6和白介素2的产生。这些介质可以抵消继发性免疫缺陷。“
综述：褪黑素在降低颅脑创伤后的发病率-死亡率方面的潜力：使褪黑素成为颅脑等创伤后合理治疗的措施创伤包括：
（1）中和含氧和氮自由基；
（2）刺激各种抗氧化酶，例如：超氧化物歧化酶，谷胱甘肽过氧化物酶，谷胱甘肽还原酶和过氧化氢酶的活性；
（3）抑制促炎性细胞因子和激活粘附分子，从而降低淋巴细胞减少症并减少机会生物的感染；
（4）恢复自然的昼夜节律和睡眠；
（5）降低用于治疗颅脑创伤的药物的毒性；
（6）增强用于治疗颅脑创伤的药物的功能；
（7）降低脑挫伤体积；
（8）稳定细胞膜，防止血管痉挛和内皮细胞凋亡。
图3 褪黑素与免疫
褪黑素在败血症休克治疗中的药理作用：“褪黑素在动物和人类中均具有针对严重败血症/休克症状的保护作用；在这种情况下使用它可以显著提高生存率。褪黑素的给药可以抵消mtNOS的诱导和呼吸链衰竭，恢复细胞和线粒体的氧化还原状态，并减少促炎细胞因子。褪黑素可明显预防实验性败血症中的多器官功能衰竭、循环衰竭和线粒体损害，并减少脂质过氧化作用，炎症性败血症新生儿的炎症指标和死亡率。考虑到褪黑素的这些作用及其几乎没有毒性，使用褪黑激素（以及常规疗法）来保存线粒体生物能以及限制炎症反应和氧化损伤应被视为脓毒症新生儿和成人的治疗的重要选择。”
褪黑激素刺激血管内皮释放组织因子途径抑制剂(TFPI)的释放。：“数据表明：褪黑素刺激血管内皮细胞分泌TFPI，而不会改变TFPI基因的转录。如果褪黑素以与体外相似的方式，增加TFPI的体内释放，那么这对血栓栓塞性事件的预防和治疗可能具有潜在的临床意义。”
水飞蓟宾:
常常应用于病毒性肝炎中，大多数中医师和自然疗法医师很容易将水飞蓟素与肝脏疾病（从肝硬化到胆汁淤积症）联系起来。草药制剂可支持一般排毒，癌症治疗和肾脏保护。
随机、安慰剂对照试验：一项随机对照试验，用于评估水飞蓟素对急性肝炎的症状、体征和生物标志物的安全性和有效性：该研究招募了105例有症状的患者，患有急性临床肝炎，且血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平>正常上限的2.5倍。作者指出：“干预措施包括每天三次摄入标准建议剂量140mg的水飞蓟素，或服用维生素安慰剂4周，再服用4周跟进。”没有发现不良事件。结果表明：“随机分组的服用水飞蓟素患者更快缓解与胆汁潴留有关的症状：深色尿（p=0.013）、黄疸（p=0.02）和巩膜黄疸（p = 0.043）。水飞蓟素中的间接胆红素减少（p=0.012），但其他变量（包括直接胆红素，ALT和天冬氨酸转氨酶（AST））没有明显减少。”
来自水飞蓟素的水飞蓟宾的临床试验：水飞蓟宾是对聚乙二醇化干扰素/利巴韦林疗法无反应的慢性丙型肝炎患者的有效抗病毒药：水飞蓟素的主要活性成分是从水飞蓟，水飞蓟素中提取的黄酮木聚糖的混合物。口服水飞蓟宾，就像口服许多营养素一样，不能达到静脉内治疗所能达到的高血清水平。在这项研究中，对全剂量聚乙二醇化（Peg）-干扰素/利巴韦林（PegIFN/RBV）无反应的16名患者接受了10 mg/kg/天的SILIV（Legalon Sil; Madaus, Köln, Germany）治疗7天。在随后的剂量研究中，有20位患者接受了5、10、15或20 mg / kg /天的SIL，共14天。作者报告：接受SIL静脉治疗的受试者表现出HCV-RNA的“意外”暂时降低，这是剂量依赖性的，并且在SIL/PegIFN/RBV联合使用7天后进一步降低。在接受15或20 mg/kg SIL的7例患者中，在第12周时仍未检测到病毒载量（尽管先前对PegIFN / RBV无反应。轻度的胃肠道症状是静脉SIL单药治疗的唯一不良反应。SIL具有良好的耐受性，在无反应者中对HCV表现出显著的抗病毒作用。”
综述：在非肝炎病毒感染中使用水飞蓟素的注意事项：水飞蓟宾在实验性自身免疫性脑脊髓炎中的免疫抑制作用，水飞蓟宾通过抑制树突状细胞的免疫活性来来极化Th1/Th2免疫应答。（Arch Pharm Res.477 Oct）：水飞蓟素对肝病模型（包括人类临床试验）具有有益作用；新的研究正在促进其在抗癌方案中的使用。水飞蓟素能抑制NFkB，这可以解释其抗炎和抗纤维化作用。但是，部分文章（例如Min等人的文章）显示：水飞蓟素可能会削弱抗病毒Th-1的免疫反应。他们写道：“…水飞蓟宾抗原非特异性下调促炎性Th1细胞因子，并上调抗炎性Th2细胞因子。这些结果表明水飞蓟宾既具有免疫抑制作用又具有免疫调节作用。”同样，Lee等人在一项涉及树突状细胞（DC）的实验中发现，水飞蓟宾处理的树突细胞证明Th1应答的诱导受损以及正常的细胞介导的免疫应答。”
Melhem等人在研究中使用的 口服抗氧化剂营养物质和抗病毒植物药 |
*未提供有关植物药标准化的数据。 Melhem et al. Treatment of chronic hepatitis C virus infection via antioxidants:results of a phase I clinical trial. J Clin Gastroenterol. 475 Sep;39(8):737-42 |
胰腺腺体和蛋白水解酶：
口服胰腺腺体/蛋白水解酶组合非常安全，可用于多种临床问题，包括解决急性和慢性难治性鼻窦炎（bromelain），对创伤性挫伤、扭伤、撕裂伤的临床益处，strains（含木瓜蛋白酶的制剂），缓解髋关节和膝盖疼痛（bromelain）以及缓解膝关节疼痛（bromelain-胰蛋白酶-rutosid组合）。一般情况下，每天进餐之间可以口服三次，每次口服4-8粒；冈萨雷斯报告称每天使用多达25-40克猪冻干胰腺产品，以胶囊形式服用，两餐之间，血药浓度分布非常稳定。关于传染病，我们注意到口服食用胰/蛋白水解酶具有免疫刺激作用以及抗水肿和抗炎作用。
在慢性荨麻疹患者中进行的初步研究：菠萝蛋白酶在慢性荨麻疹患者（PLC）中的作用：“所有患者均在治疗后表现出完全的临床康复。…结论：总之，菠萝蛋白酶可以被认为是PLC的有效治疗选择。其功效可能与其抗炎，免疫调节和/或抗病毒特性有关。”
图4 菠萝蛋白酶作用
双盲、随机、对照III期研究：蛋白酶制剂对儿童败血症的致病原酶的功效和安全性：该研究的作者假设口服蛋白水解酶可以调节宿主的免疫系统并促进败血症的早期恢复。本研究使用含菠萝蛋白酶90 mg，胰蛋白酶48 mg和芦丁100 mg的肠溶片作为辅助疗法，对60例脓毒症儿童（1个月至12岁）进行了治疗；给予患者1片/10 kg体重，每天最多服用6片，分两次或三次服用，持续14-21天，并给予适当的抗生素和支持治疗。结果如下：“ [酶]治疗组中，发烧消退的中位时间为3天，而安慰剂组为4天。[酶]组需要2天的血液动力学支持，而安慰剂组则需要3天。改良的格拉斯哥昏迷量表评分在[酶]组中为3天，而在安慰剂组中为5.5天。[酶]组可以在四天内开始口服食物，而安慰剂组可以在五天内开始口服食物。安慰剂组有2例患者死亡。结论：[口服酶治疗]作为抗生素的辅助佐剂和支持性治疗可有效改善小儿败血症患者的病情。”
通过口服联合酶对人体的免疫刺激：酶的组合-使用了胰酶、木瓜蛋白酶、菠萝蛋白酶和胰凝乳蛋白酶数十年来用于治疗感染，炎症和癌症；这项研究表明，口服这些酶可增加免疫系统的自由基产生，这是免疫系统抵抗感染和可能对抗癌细胞的主要机制之一。在这里，作者总结了使用多酶制剂（WE）的结果：“根据剂量，WE会在体外刺激中性多核白细胞（PMN）对肿瘤细胞的细胞毒性能力（50微克/毫升）。PMN暴露于Wobenzym（一种酶制剂）会导致ROS的释放随时间的显著增加（p <0.02）。同样，对健康志愿者（n = 28）口服Wobenzym导致ROS产生显著增加（p <0.01），具体取决于剂量（20片峰值）和时间（Wobenzym给药后4小时峰值）。相反，接受安慰剂（n = 8）或不接受治疗（n = 16）的健康志愿者的PMN中ROS的产生并未升高。这些发现表明WE在辅助肿瘤治疗中具有免疫调节能力。”
总结： |
大多数情况下，全身性炎症反应对宿主有益，可以改善感染或炎症，而主动的抗炎和促分解过程可以阻止炎症并促进组织愈合，但过度时可产生免疫抑制作用，恶化预后。此种情况下，炎症会适得其反，这也可以解释糖尿病和重症监护病房中常见的免疫抑制现象，在全身性炎症过多的情况下，产生的细胞因子会导致“免疫混乱”或“细胞因子紊乱”，从而使微生物的免疫反应失去协调性，导致抗菌素反应性受损，以及自身免疫倾向增加，从而导致对病毒感染的免疫反应能力下降。我们希望免疫细胞随着精密策划的细胞因子做出应答，来有效清除微生物感染，同时又不损害宿主组织。针对“过度炎症导致免疫功能失调并导致免疫功能受损”，传统的抗炎思维也许并不是最佳的选择。 免疫营养调控方案，通过抗炎功能性营养素改善了微生物入侵的免疫反应模式。 功能医学整体解决方案，以基础理论和临床数据为支持，对于免疫功能紊乱及受损，制定多维度综合干预方案，对临床医生提供新的思维模式。 |
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