编者按
核苷 (酸) 类似物（NAs）要实现最大限度地抑制 HBV 复制，延缓肝脏疾病进展，则需要长期治疗实现。而随着 NAs 的长期使用，耐药风险也随之增加。事实上，目前临床抗 HBV 治疗过程中耐药问题成为临床实践中抗乙肝病毒治疗面对的一个重要挑战。那么面对此问题，我们应该如何有效预防和管理 NAs 耐药呢？
NAs 目前已成为治疗 HBV 感染的首选策略，它可以迅速抑制 HBV 复制，防止肝病进展。然而，NAs 治疗慢乙肝（CHB）需要较长疗程，且不能轻易停药，这就导致了耐药风险的增加。一旦发生耐药，可引发病毒学突破、生化学突破、病毒学反弹及肝炎发作，少数患者甚至可出现肝功能失代偿、急性肝功能衰竭，最终导致死亡 1。所以在临床中，积极有效地预防和处理 NAs 耐药问题至关重要。
HBV 耐药变异的预防和处理方法需注意以下 5 点：
1）严格评估患者是否需要抗病毒治疗；
2）初始用药应选择高耐药屏障药物；
3）提高患者用药依从性；
4）定期监测应答情况，及时调整治疗方案；
5）一旦应答不佳，尽早开始挽救治疗。
严格评估患者是否需要抗病毒治疗
对于肝脏炎症病变轻微、难以取得持续应答的患者 (如 ALT 正常、HBeAg 阳性的免疫耐受期)，特别是当这些患者年龄＜30 岁时，不宜开始抗病毒治疗 1。
2017 版 EASL 指南中，推荐以下五类人群应开始抗病毒治疗：
1）HBV DNA>2000IU/mL、ALT>ULN 和/或至少中度肝脏坏死性炎症或纤维化的所有 HBeAg 阳性或阴性患者，应接受治疗；
2）代偿期或失代偿期肝硬化患者只要检出 HBV DNA 就需治疗，无论其 ALT 水平如何；
3）HBV DNA>20000IU/mL 和 ALT>2xULN 的患者应接受治疗，无论其肝纤维化程度如何；
4）ALT 持续正常、HBV DNA 高载量的 HBeAg 阳性患者，若年龄超过 30 岁可接受治疗，无论肝组织学严重程度如何；
5）有 HCC 或肝硬化家族史以及肝外表现的 HBeAg 阳性或阴性患者，即使不满足典型治疗指征也可进行治疗 2。
初始用药应选择高耐药屏障药物
在中国上市的常用 NAs 包括替诺福韦酯（TDF）、恩替卡韦（ETV）、拉米夫定（LAM）、阿德福韦酯（ADV）和替比夫定（LdT）这 5 种药物。而这 5 种药物药物的耐药率不尽相同。临床研究数据表明，LAM 的 5 年耐药率高达 70%2，ADV 的 5 年耐药率为 29%2，LdT 的 2 年耐药率为 17%2，ETV 的 3-5 年耐药率为 1.2%6，而 TDF 的 8 年耐药率持续为 03。
在 2015 版中国慢乙肝防治指南中，强调首选高耐药基因屏障的药物 1。此外，2017 版 EASL 指南也指出：「明确推荐初治 CHB 患者选择 TDF、ETV 或替诺福韦艾拉酚胺（TAF）单药治疗，明确不推荐 LAM、ADV 和 LdT。」2
提高患者的用药依从性
在使用 NAs 进行抗病毒治疗期间，要反复强调遵医嘱按时、足量服药。有资料显示相当一部分抗病毒治疗早期应答不理想或发生病毒学突破的患者是由于没有严格按医嘱服药 4。
TDF 和 ETV 都是 CHB 患者抗病毒治疗的一线 NAs。两种药物均为口服治疗，1 天给药一次 5-6。但恩替卡韦应空腹服用（餐前或餐后至少 2 小时）而 TDF 不受饮食限制 5，更是极大提高了患者的依从性，也进一步保证了药效的发挥。
定期监测应答情况，及时调整治疗方案
治疗期间每 3 个月检测一次 HBV-DNA 水平，若非依从性差所致，对原发性治疗失败或发生病毒学突破者要及时进行基因型耐药监测，并鉴定变异模式，以指导换用其它治疗方案 4。
一旦发生应答不佳，应尽早开始挽救治疗
耐药问题一直备受临床关注，也影响了抗病毒治疗的长期获益。NAs 抗病毒治疗中依从性良好的患者，治疗 24 周时 HBV-DNA 较基线下降幅度＞2 log10IU/ml，但仍然可以检测到，称之为应答不佳。在治疗过程中，应定期检测 HBV-DNA 以及时发现应答不佳。如果患者使用耐药基因屏障低的 NAs 治疗，一旦发生原发无应答或应答不佳，应及时调整方案，换用耐药基因屏障高的 NAs 继续治疗，以防止耐药发生，而导致不良预后 1 。2015 中国慢乙肝指南推荐：服用 LAM 或 LdT 的患者，治疗 24 周后病毒定量>300 拷贝/ml，改用 TDF 或加用 ADV 治疗（A1）。 服用 ADV 的患者，治疗 24 周后病毒定量较基线下降<2 log10 IU/mL，改用 ETV 或 TDF（A1）。1
一旦发生病毒学突破，需要进行基因型耐药的检测，并尽早给予挽救治疗 1。2015 中国慢乙肝指南推荐：根据患者不同的耐药种类，给予个体化的挽救治疗 1。2017 EASL 指南中，更推荐 TDF 单药的挽救性治疗，对于 LAM、LdT 或 ETV 耐药的挽救性治疗，推荐 TDF 或 TAF 单药 2。
2015 中国慢乙肝指南推荐的耐药挽救性治疗策略 1
2017 EASL 指南推荐的耐药挽救性治疗策略2
【参考文献】
1. 中华医学会肝病学分会, 中华医学会感染病学分会, 等. 慢性乙型肝炎防治指南 (2015 年更新版). 临床肝胆病杂志. 2015; 31(12): 1941-1960.
2. Lampertico P, Agarwal K, Berg T, et al. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection[J]. J Hepatol, 2017.
3. Marcellin P, Gane EJ, Flisiak R, et al. Long term treatment with tenofovir disoproxil fumarate for chronic hepatitis B infection is safe and well tolerated and associated with durable virologic response with no detectable resistance: 8 year results from two phase 3 trials.Hepatology.2014;60(S1):313A,Abs.229
4. 乙型肝炎病毒耐药专家委员会. 乙型肝炎病毒耐药专家共识. 中华实验和临床感染病杂志 (电子版). 2008; 2(1): 90-97.
5. 替诺福韦说明书.
6. 恩替卡韦说明书.
CNRX/TDF/0554/17 有效期至 2019 年 11 月
本站仅提供存储服务，所有内容均由用户发布，如发现有害或侵权内容，请
点击举报。
