单胺氧化酶抑制剂与临床麻醉的安全用药

作者：魏兵华 王冰 杨光辉 徐明清 李长科

　　一. 单胺氧化酶的概述

　　单胺氧化酶(monoamine oxidase , MAO) ,是一种线粒体酶，是在大脑和周围神经组织中催化单胺氧化产生脱氨反应的酶。根据底物选择性和对抑制剂的灵敏度不同, 单胺氧化酶可被分为A 和B 两种亚类。单胺氧化酶A 对底物血清素(5-HT) 、去甲肾上腺素(NE) 、多巴胺(DA) 和抑制剂clorgyline 具有高亲和性；而单胺氧化酶B 则对苯乙基胺(PEA) 、苯甲胺和抑制剂deprenyl 具有高亲和性。单胺氧化酶A 和B 分别由不同的基因编码，单胺氧化酶B 活力的变化则与帕金森氏综合症有关.

　　用免疫组化、酶的放射自显影和原位杂交等技术,单胺氧化酶在啮齿类动物、猫、灵长类动物和人类脑中的分布已得到证实。结果显示单胺氧化酶A 和B 在不同动物脑中的分布差异很小。单胺氧化酶A 主要分布在儿茶酚胺能神经元中，单胺氧化酶B 主要分布在5-羟色胺能神经元、组胺能神经元和神经胶质细胞中。在脑组织中, 单胺氧化酶A 和B 含量最高的部位分别在蓝斑和中缝核。在同一生物体内，单胺氧化酶在外周的分布是不同的。单胺氧化酶B 主要分布在人血小板、牛肝脏和肾脏中，单胺氧化酶A 则主要分布在另外一些组织中, 如: 人胎盘、牛甲状腺。

　　二. 单胺氧化酶抑制剂的特点和分类

　　单胺氧化酶抑制剂(简称MAOI）是一类选择性抑制机体内MAO活性的药物，能与MAO发生可逆或不可逆结合，形成药物—酶复合物，抑制酶的活性，干扰底物的正常代谢，从而产生各种药理作用和不良反应。根据其对单胺氧化酶的选择性,可将MAOI分为三类:

　　㈠ 非选择性MAOI 这类药物在低剂量时对MAO-A 和MAO-B 都有抑制作用。常用药物有苯乙肼，异卡波肼，尼亚拉胺(nialamide) 等。在临床上大多用于精神性疾病的治疗，如抑制症和帕金森病等。由于选择性低，不良反应较多，可出现体位性低血压、出汗、口干、排尿困难、便秘、心动过速等，在中枢方面可出现精神兴奋、震颤、失眠、幻觉及惊厥，对肝实质细胞能产生损害。

　　㈡ A 型MAOI (MAOI-A) 　这类药物在低剂量时选择性抑制MAO-A 的活性。常用药有:氯吉兰、吗氯贝胺、托洛沙酮等。其中氯吉兰主要作为工具药供科研使用。吗氯贝胺和托洛沙酮在临床上有较好的镇静和抗抑制作用。MAOI-A的不良反应与非选择性MAOI的不良反应相似,但发生率低,程度轻。

　　㈢ B 型MAOI(MAOI-B) 　这类药物在低剂量时选择性抑制MAO-B 的活性。常用药物有帕吉林(优降宁)和司来吉兰(金克平)等。临床上用司来吉兰治疗帕金森病，由于它的选择性很高，低剂量就能改善帕金森病的症状。但不能完全抑制病程进展，原因是由于部分MAO-A 的作用不能被抑制。使用中剂量司来吉兰则能较大程度抑郁纹状体内二种MAO 的活性，表现出良好疗效。由于对外周MAO-A 的作用很小，其不良反应也小。司来吉兰可与左旋多巴合用治疗帕金森病，由于增强了左旋多巴的作用, 应减少左旋多巴的用量。帕吉林(优降宁) 对MAO-B 的选择性稍差，曾用于治疗高血压病，由于不良反应多及许多新型抗高血压药物的出现，帕吉林已经很少用于高血压病。

　　三. 单胺氧化酶抑制剂与麻醉科常用药物的相互作用

　　目前，单胺氧化酶抑制剂主要用于治疗帕金森病、抑郁症和高血压等病症,常用药物有抗抑郁药: 苯乙肼、溴法罗明、托洛沙酮、异唑肼(闷可乐) 、苯环丙胺、吗氯贝胺、司立吉兰；治疗帕金森病药物: 左旋多巴；抗菌药: 异烟肼、呋喃唑酮、酮康唑、灰黄霉素；降压药: 优降宁；抗癌药: 甲基苄肼等。由于MAOI 药理作用广泛,与许多药物之间存在相互作用,有些相互作用可产生严重后果,在临床应用中必须引起高度重视，以保障临床麻醉安全用药。现将一些MAOI 与麻醉科常用药物相互作用分述如下。

　　⑴与拟肾上腺素药合用

　　非选择性MAOI 能抑制这类药物的氧化脱氨基代谢,使其升高血压的药理作用显著加强。非选择性MAOI 与去甲肾上腺素(NA) 或肾上腺素(AD) 合用时,对血压的作用增强，由于相互作用温和，可在严密监护下合用。非选择性MAOI 与α受体激动药苯甲唑啉、苯福林合用时会出现高血压危象，应禁止合用。非选择性MAOI 与间接作用的肾上腺素受体激动药苯丙胺或麻黄碱合用，会出现阵发性高血压,高热,甚至致死，应禁止合用。如需使用这些药物应在非选择性MAOI 停药2 周以上再用。MAOI-A 与拟肾上腺素药间的相互作用基本上同非选择性MAOI。MAOI-B 中的帕吉兰与拟肾上腺素间的相互作用也基本类似非选择性MAOI。

　　⑵　与阿片类药物合用

　　在应用MAOI 的情况下,所有麻醉镇痛药都应慎用,芬太尼、吗啡、哌替啶(度冷丁)等, MAOI 可通过抑制肝药酶系统, 阻滞其代谢灭活, 引起严重的低血压、呼吸停止及休克。其中，特别是哌替啶，与各类型MAOI 都不能合用,由于相互作用会使脑内5-HT 浓度增高，并且MAOI 可抑制哌替啶N 位脱甲基的速度,或减少其水解,导致哌替啶的致惊厥代谢产物(去甲哌替啶)蓄积,引起中枢神经系统兴奋或抑制，导致深昏迷，甚至死亡，此种相互作用可发生在停用苯乙肼数周以后。MAOI 与吗啡之间也有类似相互作用,但相互作用较轻,一般不宜合用,必要时慎重使用，或采用非阿片类镇痛药。

　　⑶　与降血压药合用

　　利血平与胍乙啶是较老的降血压药。MAOI-B 帕吉林在治疗高血压病时严禁与利血平或胍乙啶合用。利血平和胍乙啶的降血压作用是通过阻碍神经末梢内NA 的再摄取,促进NA 排出囊泡,神经元内MAO 将排出的NA 灭活,一定时间后耗竭神经囊泡中的NA ,当神经冲动到达时没有足够的NA 释放,外周肾上腺素能神经功能减弱,产生降压作用。帕吉林抑制MAO 的活性,使排出的NA 不能迅速灭活,而与其受体大量结合,反使血压升高,引发严重后果。在抗抑郁治疗中或抗帕金森治疗中使用MAOI 的患者同时患有高血压时,禁止用利血平或胍乙啶降血压。

　　⑷　与肌肉松弛药合用

　　服用苯乙肼的患者给予去极化肌松药琥珀胆碱后，可能引起呼吸抑制时间延迟。有报道苯乙肼可降低血浆假胆碱酯酶水平。血浆假胆碱酯酶水平降低时，可导致琥珀胆碱消除减慢，作用时间延长。其他MAOI 若也能降低血浆假胆碱酯酶水平，就会与琥珀胆碱发生类似的相互作用。非去极化肌松药米库溴铵也可与苯乙肼发生类似相互作用。

　　⑸　与β受体阻断药合用

　　MAOI抑制单胺氧化酶，使突触部位的肾上腺素和去甲肾上腺素浓度升高；β受体阻断药阻断β受体，保留了α受体的缩血管效应(或心肌兴奋作用) ，从而使血压升高，但这只是理论上的推测，动物研究尚未证实上述想法。临床上一般认为在应用普萘洛尔前2 周应停用MAOI。

　　⑹　与抗焦虑药合用

　　安定、舒乐安定、硝基安定等与MAOI 合用可引起极度镇静和惊厥。

　　⑺ 与局麻药合用

　　可卡因, 能使交感神经末梢释放的NA 不能重新摄入，而在细胞外聚积。并用MAOI可阻滞NA 的灭活, 使具有生理活性的NA 增多从而使血管收缩、血压升高。

　　⑻　与茶碱、咖啡因等合用

　　茶碱、咖啡因等黄嘌呤类化合物,具有明显的中枢兴奋作用,同时能兴奋延脑血管运动中枢,使血压升高，能竞争性抑制组织中磷酸二酯酶的活性，使儿茶酚胺不被破坏而增加其在组织中浓度，而MAOI 通过抑制MAO 活性，增加体内儿茶酚胺类化合物的含量，茶碱也能直接促心肌内儿茶酚胺的释放，因此合用时发挥明显协同作用，易出现过度兴奋，血压升高等不良反应。

　　⑼ 与抗心律失常药合用

　　莫雷西嗪、胺碘酮, MAOI可阻滞其代谢灭活, 作用增强造成心动过缓以及传导障碍。

　　⑽ 与降血糖药合用

　　胰岛素、D860 、氯磺丙脲,MAOI 能阻止前者的代谢而增强降血糖作用。

　　⑾ 与噻嗪类利尿药合用

　　MAOI 可增强前者的降压作用, 易引起体位性低血压。