二十一世纪以来,糖尿病已经成为全球共同面临的健康威胁,多种糖尿病并发症更是时刻威胁着广大患者的生活质量和生命健康,其中肾脏并发症是糖尿病患者的主要死因之一。不同国家的流调结果显示:糖尿病患者中,肾病的患病率高达 27.1%-83.6%。据一项 2010-2015 年的调查研究显示,糖尿病肾病(DKD)已取代肾小球肾炎占中国慢性肾病主导位置,DKD 发病隐匿、后果严重、防治困难给也广大医生来诸多困扰。
图为 邹大进教授和王卫庆教授
图为 甘肃省人民医院刘静教授
糖尿病肾病是如何发生的?
图为 河南省颐和医院院长 赵志刚教授
追根溯源,详解格列喹酮治疗
带来肾脏获益的基础
2014 年一项由中日友好医院牵头完成,发表于「英国内分泌杂志」的研究,纳入了 24 只无特定病原体(SPF)等级、周龄和体重相似的雄性大鼠,分为实验组(18 只 GK 糖尿病肾病大鼠)和对照组(6 只不做任何处理的大鼠),其中实验组,有 6 只采用格列喹酮治疗,6 只采用胰岛素治疗,6 只作 DKD 对照。结果显示:格列喹酮组大鼠的胰岛功能得到明显改善,且治疗 4 周后,格列喹酮组大鼠的血糖水平显著下降。而且在两个治疗组血糖水平接近(图 1)时,非常惊喜的发现格列喹酮在对 DKD 重要相关因子的干预上也表现出了独到优势。
图1 格列喹酮组和胰岛素组动物的血糖下降情况
证据 1. 格列喹酮能抑制 PKC 活性,提高 PKA 活性
为进一步验证得到这一结果的分子机制,分别使用实时 PCR、免疫印迹法、免疫组织化学法评价肾小球中 PKCβ和 PKA 的表达。
结果显示:
① DKD 对照的 GK 大鼠 PKCβ表达较正常对照组上调,而格列喹酮组 PKCβ表达较 DKD 组明显降低;
② DKD 对照的 GK 大鼠 PKA 表达较正常对照组下调,而格列喹酮组 PKA 表达较 DKD 组明显升高,与正常对照组相似。
证据 2. 格列喹酮可以呈剂量依赖性促进肾小管对尿蛋白的重吸收
使用实时 PCR、免疫印迹法、免疫组织化学法对人离体肾小管上皮(HK-2)细胞中 megalin 和 cubilin 的表达进行评价。
结果显示:
① AEG 处理过的 HK-2 细胞中 megalin 与 cublin 的表达水平低于正常对照组,而 AGE+格列喹酮组两种蛋白的表达水平正常,这说明格列喹酮似乎能够抑制 AGE 的作用。
② 格列喹酮对白蛋白的吸收呈剂量依赖效应(图 2)。
图2 白蛋白吸收情况
证据 3. 格列喹酮能够有效降低糖尿病肾病模型的尿蛋白水平
研究还评估格列喹酮和胰岛素对 DKD 大鼠的肾小球的足细胞和基底膜形态学的影响。
结果显示:
① 不同于胰岛素组,格列喹酮组对肾小球结构有修复作用,从而减少蛋白质渗漏。
图3 胰岛素组和格列喹酮组对肾小球结构的修复作用
② 治疗 2 周后,格列喹酮组的 24 h 尿蛋白和白蛋白水平明显降低,模型的肾脏功能改善程度优于胰岛素组。
图4 不同组尿白蛋白排泄率
实践检验,临床研究论证
格列喹酮治疗的肾脏获益
基础研究的结果为格列喹酮预防和治疗糖尿病肾病的设想提供了支持性证据,但基础研究中所使用的微量渗透给药与真实临床中口服给药之间存在药代动力学差异。为进一步评价格列喹酮用于 DKD 治疗的临床疗效及安全性,2017 年山东大学医学院附属齐鲁医院在基础实验的基础上完成了后续的临床研究,丰富了格列喹酮对糖尿病合并肾脏疾病患者的临床获益观察的证据链。研究纳入了 60 例 DKD 患者,并随机分为格列喹酮和胰岛素组,两组患者在基线的数据相同。治疗 24 周后比较两组治疗前后尿白蛋白/肌酐比值(UACR)、血糖控制及胰岛素功能指标的变化和差异。
结果 1:血糖控制疗效
治疗 24 周后,两组血糖水平接近,但格列喹酮组总体低血糖事件(血糖<3.9 mmol/L)及严重低血糖事件(血糖<1.9 mmol/L)均显著低于胰岛素组(表 1)。
表 1 治疗前后两组血糖控制疗效的比较
注:HbA1c 为糖化血红蛋白
结果 2:胰岛功能改善情况
格列喹酮显著减轻 DKD 患者胰岛素抵抗,改善胰岛素敏感性,且经格列喹酮治疗的 DKD 患者的 FC-P/Fins 比值较胰岛素组高(图 5)。
图5 治疗前后两组胰岛功能的比较
结果 3:肾功能改善情况
基线时,格列喹酮组和胰岛素组的 UACR 分别为 27.11 mg/mmol 和 25.6 mg/mmol;治疗 24 周后,两组的 UACR 分别为 5.28 mg/mmol 和 11.87 mg/mmol。用药 4 周后,格列喹酮组 UACR 较基线明显下降,用药 12 周后,格列喹酮组仍能维持显著降低 UACR 的趋势。可见,与胰岛素相比,格列喹酮治疗 24 周降低 DKD 患者 UACR 更显著。同时,格列喹酮组 UACR 有效下降率(下降 ≥ 25%)达 96.7%,显著高于胰岛素组的 70%(图 6)。
图6 治疗前后两组 UACR 有效下降率的比较
糖尿病肾病的发生和发展与 PKC 激活、PKA 抑制、肾小管 megalin 与 cublin 表达减少、肾小球基底膜增厚和足细胞凋亡等因素密切相关,并最终导致肾小球和肾小管双重病变的发生。
基础研究表明格列喹酮可有效抑制 PKC,改善 PKA 活性并有效逆转基底膜弥散性增厚和足细胞形态,通过减少肾小球的蛋白质排泄,增加肾小管对尿蛋白的吸收,从而延缓糖尿病肾病进展。临床研究基于上述机制也证实了,格列喹酮用于 DKD 患者在血糖控制、胰岛功能改善和肾功能改善方面的优势。
因此,格列喹酮用于 DKD 患者的治疗有充分的证据支持,作为在国内已经使用超过 20 年的经典降糖药物,格列喹酮以不断完善的证据增强了临床医生面对 DKD 复杂诊疗现状时的信心,也印证全国专家对格列喹酮「药不在于新旧,而在于经济有效和无副作用」的共同赞许。
编辑 | 李志礼
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