淮河有一条支流叫颍河，因位于颍河上游，故得名叫颍上。
夏商时代，属豫州。周为“慎邑”，属楚国。秦为“慎县”，属泗水郡。西汉初，“慎”置汝南郡。汉武帝置13州刺史部，“慎”属豫州部汝南郡。新莽改“慎县”为“慎治”。东汉复为“慎县”，属汝阴郡。魏景初二年（238年）划属汝阴郡。晋怀帝时，晋豫州淮北地区被北方石赵夺去，“慎县”属扬州。东晋永和五年（349年）收复，属豫州汝阴郡。南北朝属宋地，把山西雁门旧县侨置慎地，名为“楼烦令”，属豫州刺史、西汝阴太守。将“慎县”置于南汝阴郡合肥以东，后因避讳的原因改称梁县（今肥东县梁园镇）。齐仍为楼烦，属汝阴郡。永元二年（500年），没于元魏，属扬州。梁武帝六年（507年），设置下蔡、楼烦、宋3县。下蔡、楼烦共为下蔡郡，属豫州。宋县（今颍上县南照镇以北和阜南县东部），属汝阴、弋阳2郡。东魏以下蔡、楼烦共为下蔡郡，属扬州。北齐以下蔡、楼烦属扬州汝阴郡。陈娄烦县没于北周，属同北齐。隋大业二年（606年），楼烦县改名颍上县，属豫州汝阴郡。唐朝，属河南西道，颍州汝阴郡。赵宋初年，属京西北路，顺昌汝阴郡。南宋，金军占领顺昌，改顺昌为颍州，辖颍上。金元光二年（1223年），改属寿州府寿州。元代至元二年（1265年），复置颍上县，仍属颍州。明清两代，仍沿用颍上名称不变。民国29年（1940年）8月，划属安徽省第三行政督察区。民国35年（1946年）属阜阳行政督察专员公署。1947年，颍河以北的谢桥、龚集、江口、杨湖、夏桥一带，属新四军领导的阚疃县民主政府。1948年2月，颍河以南属豫皖苏边区第四分区，成立颍阜县民主政府。1948年4月，豫皖苏边区第六分区在颍河北岸设颍上县民主政府。
1949年1月6日，颍上解放，原边归界，成立颍上县民主政府。1949年3月，成立中共颍上县委、颍上县民主政府，同年4月21日，划属皖北行署阜阳专员公署。10月，颍上县民主政府改称颍上县政府，1950年8月，改称颍上县人民政府。1952年全县调整为15个区，设5个镇，1个港，170个乡。1954年7月，成立颍上县人民委员会。1957年4月，撤区并乡，进行一次大的调整，全县原9个区保留为南照、杨湖、谢桥3个区，1个城关镇，42个乡。当年11月又恢复区辖乡建制，全县为8个区（汪赵、城郊、杨湖、刘集、谢桥、耿棚、江口、六十铺）及南照、城关两个区级镇，设41个乡。1958年9月底实现人民公社化，保留1个城关镇，成立10个人民公社。1960年12月成立南照人民公社。1961年人民公社改为区、乡建制，全县设58个乡。陈桥人民公社划归凤台县，城关镇改为城关人民公社。1962年9月陈桥人民公社又划归颍上县管辖。1968年8月，改为颍上县革命委员会。1969年9月组建新城关镇。撤11个区，组建20个人民公社。1972年8月，增设渔业公社。1973年1月，公社下设管理区，全县设22个人民公社，下辖70个管理区。1979年，恢复区、乡建制，公社辖管理区建制终止，全县成立4个区，71个人民公社，1个水上公社。1980年5月15日，复命为颍上县人民政府。1983年撤销人民公社，建立79个乡（镇）。1987年设73个乡镇。1992年3月撤区并乡，区终止，全县组建15个镇，12个乡。1996年11月，从王岗镇中划出26个村，设立垂岗乡、赛涧乡，从杨湖镇中划出15个村设立鲁口乡，从半岗镇中划出14个村设立关屯乡。1997年3月八里河乡更名为八里河镇。1999年5月西三十铺乡更名为西三十铺镇，12月汤店乡更名为汤店镇。2001年12月红星乡更名为红星镇，十八里铺乡更名为十八里铺镇。2002年4月，鲁口乡更名为鲁口镇。2005年11月8日成立慎城镇，颍河乡并入。2007年2月汤店镇更名为迪沟镇。2011年6月古城乡更名为古城镇。至2016年全县共设22个镇，8个乡。
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