▎药明康德内容团队编辑
肝细胞癌是最常见的恶性肿瘤之一，也是目前全球癌症相关死亡的主要原因。近日，权威医学期刊《柳叶刀》（THE LANCET）发表重磅综述，围绕肝癌的流行病学、风险因素、预后因素、诊疗最新进展与未来发展方向进行详细剖析。
综述强调，脂肪肝（NAFLD）相关的肝癌的发病率正在不断升高，我们迫切需要创新监测手段和预防策略来积极应对这一流行病学转变。对于肝癌高风险人群而言，部分研究证实低剂量阿司匹林、他汀类药物、二甲双胍等药物或能发挥可观预防效果。此外，也有meta分析结果提示，每天两杯咖啡或可使肝细胞癌的发病风险降低35%。
这两种疾病正成为肝癌主要“凶手”！
2020年全球约有90.6万人被确诊为肝癌（最常见病理类型为肝细胞癌）。肝细胞癌是全球癌症死亡的第三大原因，患者5年相对生存率约为18%。发病率和死亡率（每年83万例患者死亡）之间较小的差异提示肝细胞癌患者普遍预后不佳。肝细胞癌最主要确诊年龄段为60~70岁，其中男性更为高发。
不同地理区域或不同种族之间，肝细胞癌的发病率有所差异，这主要与相关风险因素的流行情况不同有关。大多数肝细胞癌患者具有慢性肝病病史，这些慢性肝病可能源自乙肝病毒或丙肝病毒慢性感染、酗酒、酒精性脂肪性肝炎（ASH）、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）等。此外，肥胖症、糖尿病、尼古丁等也同样与肝细胞癌的发病风险升高有关。
在全球不同国家或地区，肝细胞癌不同风险因素的流行情况并不相同。具体而言：
亚洲（日本除外）导致肝细胞癌的风险因素以乙肝病毒为主；
日本以丙肝病毒为主；
欧洲和北美以NAFLD以及酗酒为主。
需要指出的是，在许多情况下肝细胞癌的发生是多种因素共同促成的结果，这些因素包括：人口统计学因素（如年龄、性别以及种族）、基础疾病的严重程度和影响性、代谢因素（如糖尿病、肥胖症）、生活方式因素（如酒精摄入、吸烟）。值得强调的是：
血糖控制水平以及体重可能与肝癌发病风险之间存在独立关联，对这两者进行积极管理（尤其是糖尿病患者）对于预防肝癌的发生或具有重要意义；
酒精是多种不同疾病的明确风险因素，其造成的影响约占全球癌症负担的5%。酒精相关性肝病男性显著更多见，但女性发展成为肝细胞癌的相对风险却更高；
此外，不同研究的结果均提示，咖啡与肝癌发病风险降低有关。2017年发表的一项meta分析结果显示，每天两杯咖啡可使肝细胞癌发病风险降低35%，但是咖啡在这方面产生保护作用的潜在机制尚不明确。
综述强调，自21世纪初以来，病毒性肝炎相关的肝癌全球发病率已经有所下降。但是与此同时，脂肪肝（NAFLD）相关的肝癌的发病率正在不断增加。目前NAFLD已经成为了最常见的慢性肝病类型，全球患病率约为25%（不同国家或地区患病率为14%~32%不等）。此外，20%~30% NAFLD相关的肝细胞癌可在无肝硬化的情况下发生。
如何早期发现肝癌？
慢性肝病患者更容易罹患肝细胞癌。因此，预防慢性肝病（如接种乙肝疫苗）的发生将有助于减少肝癌风险人群。与此同时，NAFLD正在逐渐成为肝癌发生的主导风险因素，我们需及时采取公共卫生措施积极应对这一流行病学转变。
对于已经确诊肝病的患者而言，部分研究证实如低剂量阿司匹林、他汀类药物、二甲双胍等药物或能发挥可观预防效果。除了预防肝癌的发生外，肝癌的早期发现仍然是改善患者临床结局的关键。目前国际指南推荐，具有肝癌高危因素的人群应每6个月复查腹部超声±甲胎蛋白（AFP）检测。需要指出的是，目前AFP检测在肝癌筛查中的价值（包括敏感性、特异性以及预测价值）仍然存在一定争议。
肝癌的诊断以及生物标志物
肝细胞癌可根据影像学检测手段（CT或MRI等）以及组织活检确诊。需要强调的是，肝细胞癌的预后不仅取决于患者肿瘤特征（如肿瘤负荷、肝外扩散、血管浸润以及肿瘤分化等），还受到基础肝病的严重影响。
生物标志物方面：较高水平的血清AFP与肝癌患者死亡风险增加显著相关，且可用于预测肝切除术后以及肝移植后患者肿瘤复发的风险。此外，肝癌患者TERT启动子、TP53、CTNNB1以及ARID1A突变与肝癌患者的复发有关，这些遗传变异目前尚无靶向疗法。
肝癌的治疗手段
手术：肝切除术或肝脏移植均为肝细胞癌患者主要的根治性治疗手段。肝切除术应尽可能完整切除病灶（R0切除），不过由于绝大多数肝细胞癌患者都伴有潜在肝脏疾病，因此肝切除术应尽可能多地保留患者肝脏实质，以降低肝功能失代偿风险；而接受肝移植的肝细胞癌患者，5年生存率可达75%~80%，且复发风险明显降低。
肝消融术：早期肝细胞癌患者（≤2 cm），或由于解剖学因素/其他症状不适合手术切除的患者（2-4 cm），可接受热消融治疗。
肝动脉灌注治疗：指向肝脏肿瘤血管内直接注射药物制剂。
放疗：针对病灶的立体定向放疗（SBRT）可使患者治疗1年后局部控制率保持在75%~95%。
全身性药物治疗：一线治疗策略有索拉非尼、乐伐替尼、贝伐珠单抗+阿替利珠单抗等。此外，COSMIC-312、HIMALAYA等研究的探索结果或将为肝细胞癌的一线治疗带来新的联合策略。
▲肝细胞癌全身性治疗的重磅里程研究（图片来源：参考资料[1]）
总体而言，目前免疫疗法已经成为晚期肝细胞癌的重要药物治疗手段，且大量研究正在探索其在不同临床分期中的应用（如联合局部治疗手段在早期肝细胞癌新辅助治疗、辅助治疗中的应用）。除了针对免疫治疗的探索外，目前针对肝癌的靶向治疗研究也正在积极开展，如靶向FGF19-FGFR4信号通路、EGFR-PAK2-ERK5通路的反馈激活、LXRα激动剂联合RAF抑制剂、CDC7抑制剂+mTOR抑制剂等。
▲目前正在开展的肝细胞癌3期免疫治疗临床试验（图片来源：参考资料[1]）
综述强调，肝癌的流行病学特征正在发生变化，由非病毒性病因引起的肝癌发病率正在不断升高。目前我们迫切需要创新监测手段和预防策略来应对脂肪肝患者中肝细胞癌发病率的上升。
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