缺血性心肌病的药物治疗进展

     缺血性心肌病（ischemic cardiomyopathy）是冠心病的一种特殊类型，是由于严重、长期的冠状动脉供血不足，使心肌组织发生营养障碍和萎缩，导致心肌纤维增生【1】。其临床特点是心脏进行性扩张，晚期发生心律失常和心力衰竭，酷似扩张型心肌病。治疗重点在于改善冠状动脉供血及心肌营养，控制心衰和心律失常。目前对于缺血性心肌病缺乏十分有效的治疗方法，如何选择合理而又有效的治疗措施一直是令临床医师困扰的难题。现将缺血性心肌病的药物治疗进展及机制作一综述。

一、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）

急性心肌梗死后血液动力学改变，强烈刺激并激活了循环和局部的肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)，RAAS的效应激素是血管紧张素和醛固酮。大量研究显示：RAAS长期过度及或是缺血性心肌病进行性发展的重要原因。调整RAAS和交感神经的活性是治疗缺血性心肌病的重要手段之一。研究表明：经ACEI治疗后可减少胶原合成，预防和逆转左室扩大和重构，防止心力衰竭的发生【2】。ACEI抑制循环中AngII的生成，可使周围动脉扩张，对静脉亦有扩张作用，使外周阻力降低，钠、水潴留减少，从而降低心脏前后负荷，心排血量增加。从而发挥其抗心肌纤维化、改善左室舒张功能的作用。ACEI是目前研究最多、结果也最为肯定的一类药物，是急性心肌梗死后防止左室重构和心力衰竭的首选药物，只要是急性心肌梗死，无禁忌证，需及早应用ACEI。

二、钙离子拮抗剂（CCB）

细胞内的钙离子作为第二信使有促进心肌成纤维细的增殖的作用，另外，钙离子还参与某些生长因子的信号传递，而这些生长因子又促进心肌成纤维细胞的形成，因此，钙离子可控制心肌成纤维细胞的形成和心肌间质中胶原的聚集，最终防止和减轻缺血性心肌病。Wabed等【3】研究表明：新型CCB对心和力衰竭有保护作用，其机制是抑制生长因子-B1(TGF-B1)转化，III型胶原mRNA表达和防止心肌细胞肥大。临床研究表明：二氢吡啶类钙离子拮抗剂是临床上作用最强，特异性最高的一类，它对血管平滑肌作用强，能扩张冠状动脉与外周血管，对心脏传导系统无明显影响。扩张血管，降低血压，引起的反射性交感神经兴奋足以抵消其对心肌的负性肌力作用，甚至表现为正性肌力作用，从而改善缺血区心肌收缩功能。

三、亚硝酸酯类和硝酸酯类药物

包括硝酸甘油、硝酸异山梨醇、戊四硝酯、单硝酸异山梨醇、亚硝酸异戊酯等，这类药物对阻力血管和容量血管都有扩张作用。用药后的综合结果是减轻了心脏的前后负荷，心肌耗氧量明显降低，有利于消除心绞痛。

此类药物在体内通过代谢成为一氧化氮和其自身作用，升高细胞内cAMP的水平，cAMP的增加激活相应的G蛋白激酶,它引起平滑肌细胞相关蛋白的磷酸化，降低细胞内的钙离子浓度，这些蛋白包括细胞膜Ca-Mg-ATP酶，肌浆网膜上的调钙蛋白【4】。cAMP的增加又可激活钾通道，促进钾离子外流，引起细胞膜超极化，使肌动蛋白轻链磷酸化，减小收缩蛋白对钙离子的敏感性。由于硝酸酯类药物对静脉的作用大于动脉，且易产生耐药性，产生耐药性的机制主要是由于血管平滑肌细胞膜的巯基受体减少，导致平滑肌细胞内NO和cGMP的合成减少造成的。有时会出现头痛，面色潮红，反射性心动过速等，最近有研究证实：给药时同时使用ACEI,维生素C、维生素E能够减少耐药性【5】。

四、他汀类

他汀类药物是胆固醇合成限速酶羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，它抑制HMG-CoA向甲羟戊酸转化，从而抑制胆固醇合成。由于甲羟戊酸参与蛋白质的脂质修饰，细胞内DNA合成等多种生物学过程。所以近年来，他汀类药物除了降脂及抗动脉硬化作用外，其抗心肌纤维化，防止缺血性心肌病的作用越来越受到人们的重视。故被称为“万能的他汀”。

五、利尿剂

如前所述，急性心肌梗死后血液动力学改变强烈刺激并激活了循环和局部的肾素-血管紧张素-醛固酮系统，而RAAS的效应激素是血管紧张素和醛固酮，醛固酮的作用是独立的，特别是在心肌和血管重构方面【6】。近年来的研究表明：“醛固酮逃逸现象”决定了醛固酮拮抗剂在心力衰竭中的决定地位【7】。醛固酮增多在短期内可增强心肌收缩力，提高心输出量，起到代偿作用；但是当它被长期激活时，却引起水钠储留、电解质紊乱等使心肌间质和血管周围胶原聚集，引起心肌纤维化，造成心肌重构和动脉内膜、中膜增厚，平滑肌增厚，导致心脏舒张和收缩功能进行性恶化，大动脉顺应性减低，引起心脏传导不均一，增加心律失常和猝死的危险。一项研究表明：醛固酮对重度心力衰竭的死亡率降低30%，住院率下降32%。

六、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）

AngII受体有I型（AT1）和II型（AT2）两种。AT1受体几乎介导全部受体的生理作用和绝大部分病理功能。因此，阻断AT1受体是逆转心肌纤维化、防止缺血性心肌病的重要靶点。ARB阻断AngII受体的AT1亚型，减少AT1受体介导AngII引起的各种有害作用。同时，反射性增高的AngII将作用于AT2受体，并通过此受体发挥特别的心脏保护作用和改善心功能的作用。Kim等【8】对有心肌重构的大鼠给预贝那普利和撷沙坦干预，仅在两种药物联合应用的治疗组中，在左室内皮素-1水平和羟脯氨酸含量显著下降，两大鼠中以上调的心钠素的mRNA下降幅度在联合用药较单药的干预更为显著。

七、B-受体阻滞剂

急性心梗后交感神经系统活性升高可持续数月，它兴奋时过高的儿茶酚胺会损伤心肌细胞及心脏功能。如果阻断肾上腺受体，则可保护心肌免受过量儿茶酚胺的毒害。ACC/AHA2009最新慢性心力衰竭诊治指南中指出：B-受体阻滞剂推荐用于所有无禁忌证的现有或曾有心力衰竭症状的稳定期的患者。目前使用的B-受体阻滞剂可分为三种：选择类：针对B1受体，如倍他乐克。非选择类：同时阻断B1B2两种亚型：心得安。对a,B受体皆拮抗：卡维地洛。B-受体阻滞剂已从“心力衰竭的禁忌证”转为常规治疗的一部分。卡维地洛是一种兼具a肾上腺能受体阻滞作用的新型非选择性B-受体阻滞剂，具有血管扩张特性和抗自由基作用。Grimm等【9】发现：卡维地洛可降低后负荷增加所致大鼠肥厚心肌中的40%I型胶原，60% III型胶原和35%纤连胶原，但对IV性胶原和层粘连蛋白无影响。对细胞外基质合成的影响可能是卡维地洛治疗心力衰竭的机制之一。另外，卡维地洛还可通过抑制血小板源性生长因子对心肌成纤维细胞诱导信号转导作用从而抑制心肌纤维化的发生，有效防止左室进行性扩大，显著降低缺血性心肌病的死亡率。具有心得安和倍他乐克所不具备的作用。

八、内皮素受体拮抗剂

内皮素（ET)是一种血管内皮收缩因子和血管平滑肌细胞的有丝分裂原，主要由血管内皮合成，可通过内皮素受体（ETR)结合参与心血管疾病的发生和发展，ETR可分为ET-A,ET-B,ET-C，心血管组织中富含ET-A，如人左室ET-A约占76%，使用ET-A受体拮抗剂BMS182874干预6周后，不仅降压、抗氧化，还可降低心肌胶原和纤维连结蛋白的聚集，减少细胞间粘附分子-1的表达，改善心功能【10】。

九、抗心肌缺血的代谢疗法

最新的研究表明，在不增加心肌供氧的前提下，可利用药物改变心肌细胞有氧代谢的途径，提高对氧的利用效率。此方法的优点在于可直接提高细胞对缺氧的耐受性，对血流动力学无影响，可与其它药物发挥协同作用，代表药物是曲美他嗪。属哌嗪类药物，其作用机制尚未完全明确。总结目前的研究成果，其主要药理学作用包括影响细胞代谢和保护线粒体结构、功能两大方面。实验表明，心肌细胞在正常供氧的情况下，主要通过氧化游离脂肪酸供能，而实验表明游离脂肪酸供能时磷氧比值（P/O)为2.85；而利用葡萄糖供能则为3.15。曲美他嗪通过激活丙酮酸脱氢酶或者抑制内毒棕榈在转运酶-1，达到抑制游离脂肪酸氧化，直接或间接使心肌细胞转为主要利用葡萄糖供能，消耗等量的氧产生更多的ATP，直接减轻细胞缺氧损伤的程度。其次，曲美他嗪可抑制线粒体钙超载，保护线粒体正常的结构及其氧化磷酸化功能，而线粒体是细胞的能量工厂，也是缺氧状态下细胞内氧自由基产生的主要场所，保护线粒体结构和功能可直接提高细胞对缺氧损伤的耐受性，亦可抑制缺氧状态下氧自由基的过量产生和释放。

10中药应用

目前中药已广泛应用于临床，其机制为红花注射液中的红花黄色素可抑制血管的a受体或是松弛平滑肌细胞，使局部血流量增加，增加冠脉流量，减轻心肌缺血程度。其他中药还有玉丹参桂胶囊，麝香保心丸，麦冬多糖及参松养心颗粒等。

11、联合用药方案

多项研究表明：联合使用不同类型药物治疗缺血性心肌病，其疗效优于其他单一用药。Khan等【11】研究发现在心力衰竭的标准治疗手段上加用醛固酮受体拮抗剂后，死亡率明显下降。Yeahide等【12】发现ARB与内皮素A型受体拮抗剂联用治疗缺血性心肌病的效果也较好。

缺血性心肌病近年来日益受到国内外心血管专家的重视，现有的治疗手段很多，但药物治疗是公认的一有效而安全的方法，对延长患者的生命和改善患者的生活质量有着重要的作用，不可避免的药物副作用也伴随着治疗过程，缺血性心肌病还有许多未知领域有待我们去探索，我们相信，随着分子生物学技术的广泛应用和克隆技术的高速发展，将涌现出越来越多的新药，将该类疾病的药物治疗提升到一个崭新的高度。