与功能医学相关的血管基础生理变化
▷ 血管疾病是血管损伤VS.血管修复的平衡出现失衡导致
▷ 高血压并不是一种疾病，而是一种对血管系统慢性失衡的“纠错”反应
▷ 五个有限血管反应——最终导致无限的血管损伤
o 炎症
o 氧化应激
o 自身免疫反应
o 基因表达的改变
o 内皮、血管平滑肌和心脏“功能障碍”
评功能医学针对心血管疾病综合干预原则：
心血管疾病功能医学干预涉及病理生理、风险介质和血管反应的管理，以减少下游血管反应效应和随后的血管损伤。
个性化干预需要结合：基因组学、营养、维生素、矿物质、抗氧化剂、抗炎、抗免疫抑制剂、运动、体重管理、生活方式改变和药理学制剂等。
需要注意：
o 血管内皮是最大的内分泌器官。
o 动脉粥样硬化和血管疾病是血管内皮损伤的结果。
▷ 一氧化氮（NO）生理学基础
o 血管健康是NO和血管紧张素-II（Ang-II）的平衡
o NO→↑cGMP→↑cAMP具有以下有益效果：
▪ 血管舒张
▪ 降低内皮和血管通透性
▪ 减少白细胞（WBC）粘附
▪ 减少血管中层平滑肌增殖、生长和迁移反应
▪ 减少血栓形成，抑制血小板
▪ 减少氧化应激、炎症和血管免疫功能障碍
▪ 改善胰岛素抵抗
▪ 减少动脉粥样硬化和心血管病
▷ 血管内皮一氧化氮合酶（eNOS）
o NO由eNOS在血管内皮、血小板、巨噬细胞、神经元和血管平滑肌细胞（VSMC）中合成。
▷ 如何支持NO生产和增加NO生物利用度
o 底物：L-精氨酸、瓜氨酸、内源性甲基-精氨酸、LA-419（一氧化碳供体）
o eNOS辅助因子：四氢生物喋呤（BH4）、谷胱甘肽、FAD（来自维生素B2，黄素腺嘌呤二核苷酸，又称活性型维生素B2）
o eNOS共用底物：NADH（来自维生素B3，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）
o 处方药物：他汀类药物、阿司匹林（ASA）、血管紧张素2受体阻滞剂（AT2RB）、血管紧张素受体阻滞剂（ACEI）、钙离子拮抗剂（CCB）、雌激素等
o 生活方式：运动、抗氧化饮食
▷ 增加cGMP→↑cAMP的药物：磷酸二酯酶抑制剂（PDEI）、伟哥、希爱力、艾力达
▷ 促进NO生产的21种好处
o NO是强大的内源性血管扩张剂
o 保持基础血管张力
o 抑制血管中层平滑肌细胞（VSMC）迁移和增殖
o 抑制白细胞在内皮粘附
o 抑制血小板聚集和颗粒分泌
o 在血管的结构和重塑中有重要作用
o 抑制VSMC增殖
o 抑制低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）氧化
o 抑制内皮素-1（ET-1）产生，NO抑制ET-1产生的mRNA表达
o NO抑制ET-1对内皮素A（ET-A）受体的作用
o 促进凋亡
o 保护抑制靶器官损害（左室扩张、肾、心脏、脑等损害）
o 降低血管内皮通透性
o 抑制粘附分子（CAM's）的表达
o 抑制TNFα在内皮中诱导的NF-kB活化
o 肾血管舒张有利尿和利钠作用
o 抑制醛固酮在肾上腺皮质中的分泌
o 抑制血小板与裸露的内皮血管壁之间相互作用
o 抑制血小板粘附到内皮细胞层
o 抑制促炎细胞因子
o 调节压力感受器反射
▷ 前列环素2（PGI2）
药物：COX-2抑制剂可能→↓PGI2 & ↓cAMP→介导的痉挛 & BP↑
▷ 血管紧张素抑制剂（ACEI）& 血管紧张素
o 肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）在急性状态下可以自救，但如果长期过度刺激会导致血管疾病。
o 血管紧张素转化酶催化血管紧张素I（Ang-I）生成血管紧张素II（Ang-II），后者是强烈的血管收缩剂和肾上腺皮质类醛固酮释放的激活剂。ACEI通过抑制血管紧张素Ⅱ的生物合成，从而抑制高血压。
o 血管紧张素受体阻断剂（ARBs）会使Ang-II水平降低8-10倍。
▷ 内皮素-1（ET-1）
o ET-1是最强的血管收缩剂。
o 处方药物：钙通道阻滞剂（CCB）是最有效的ET-1抑制剂。
o CCB减少血管成形术（PCI）后的血管收缩、血管重塑、斑块破裂。
▷ 血管紧张素II（AT-II）
o 血管紧张素-1（AT-1）受体：血管收缩，水钠潴留，生长刺激，疾病进展。
o 血管紧张素-2（AT-2）受体：血管扩张剂，生长抑制，抗炎，抗氧化剂，抗血栓形成。
▷ 细胞膜窖（Caveolae）
o 内皮细胞质膜的脂质双层内的脂质窖样内陷微区。
o 与饮食和血浆中营养调节有关，是ROS和NO生物利用度变化导致的炎症结果，形成的窖样内陷。
o 窖蛋白-1（Caveolin-1）是一种细胞膜窖样内陷蛋白，是动脉粥样硬化发展的关键。
o 膳食欧米伽3脂肪酸EPA / DHA改变，破坏细胞膜窖样内陷，增加NO（BP），减弱动脉粥样硬化。
▷ 细胞膜窖（Caveolae）的饮食干预
o 植物衍生多酚：水果、蔬菜、白藜芦醇、槲皮素、红葡萄酒、绿茶（EGCG）、黑巧克力，以及各种黄酮，包括大豆黄酮和染料木素等。
▷ 模式识别受体（PRR，指存在于固有免疫细胞表面的一类能够直接识别结合病原微生物或宿主凋亡细胞表面的某些共有的特定分子结构的受体）和炎症。
o PRR / DAMPS：内源性损伤相关分子模式（DAMP）是创建在 “无菌炎症” 组织损伤和PRR激活基础上的。
o 修饰的低密度脂蛋白（例如氧化的LDL）是初级内源性损伤相关分子模式（DAMP）。
▷ 动脉粥样硬化关键因素
o 动脉粥样硬化和炎症在早期共有类似的机制。
o 脂质条纹是斑块发生的最早阶段，它是可逆的。
o 动脉粥样硬化是血管壁的一种疾病，而不是管腔疾病。
评估内皮功能障碍和亚临床血管疾病的18种方法
▷ CAPWA：计算机动脉脉搏波形分析（C1 + C2）
▷ EBT：电子束断层扫描（CAC和CVS）：斑块
▷ CWIMT：颈动脉壁内膜厚度
▷ ABI：踝臂指数
▷ ECHO（超声心动图）：评估左室肥厚（LVH）和舒张功能障碍
▷ MRI / MRA脑：亚临床缺血性微小心梗死灶和白质缺血
▷ BA-FMD：臂动脉血流介导扩张
▷ 前臂体积描记术：无创血管内皮功能检测系统（ENDOPAT）和舒张压力（DTM）：内皮功能障碍
▷ CT血管造影：冠状动脉CT
▷ 心脏MRI
▷ 乙酰胆碱输注实验
▷ 心脏PC-MRI：相位对比MRI（斑块负荷）
▷ IVUS：血管内超声
▷ TER A / B：毛细血管白蛋白漏出率
▷ 24 HR MAU：24小时微量白蛋白尿
▷ 传统危险因素：血压、血脂、血糖、糖化血红蛋白（HBA1c）、同型半胱氨酸等。
▷ 新发危险因素：高敏C反应蛋白（HS-CRP）、细胞粘附因子（CAMS）、血管性血友病因子（VWF）、组织型纤溶酶原激活剂（tpa）/ 纤溶酶原激活剂抑制剂（PAI）（tPA / PAI）比、不对称二甲基精氨酸（ADMA）、肾上腺髓质素、集成纤维细胞（CSF）、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）、细胞因子、氧化产物、胰岛素等超过400种心血管疾病的危险因素。
▷ PET-衍生的心肌血流量
▷ 血管应是治疗动脉硬化的非药物和药物预防和治疗的最初和主要目标。
▷ 治疗应针对内皮和动脉壁。
▷ 动脉粥样硬化和冠心病开始于血管管腔外疾病。
▷ 动脉粥样硬化和血管疾病有“餐后现象”。
▷ 炎症性食物加上高血糖和高甘油三酯血症诱发氧化应激，自身免疫性血管功能障碍，内毒素血症和炎症。
▷ 内皮功能障碍（ED）：动脉粥样硬化和高血压的起源
o ED是血管疾病中的最早的事件，最终导致血管中的功能和结构变化。ED可以发生在缺乏动脉粥样硬化，只有危险因素存在时。ED早于临床动脉粥样硬化事件很多年。
o ED在血管稳态机制失衡时发生，出现血管紧张，潜在血栓形成风险增加，产生炎症、氧化应激和血管壁通透性增加。
o 纠正和治疗ED和异常的动脉粥样硬化形成，从而减少心血管事件。
▷ 血管内皮功能
o 血管舒缩
o 血管生长
o 血栓形成
o 炎症
o 氧化/还原
o 渗透性
o 免疫功能
▷ NO、cAMP和cGMP的相互作用
▷ 血管健康是NO和Ang-II的平衡
▷ 肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）在急性状态下可以自救，但如果长期过度刺激会导致血管疾病。
▷ 细胞膜-受体-离子通道和膜流动性决定细胞的内外通讯
▷ 细胞膜的窖样内陷在信息交换中的作用
▷ 细胞因子：促炎症，集落刺激和趋化性
▷ CAMS（细胞粘附分子）
▷ 动脉粥样硬化和冠心病开始于管腔外疾病
▷ 氧化应激和抗氧化剂作为与氧化还原调节的直接和间接作用，与细胞应激适应和HSP的激素。
▷ 模式识别受体与PAMP，DAMP，TLRs和NOD，识别各种介质，抗原，内部和外部的细菌，但具有相同的下游血管反应。
内皮和血管功能的无创测量成为检测血管疾病的标准，并在临床疾病发病前较早地开展适当的生活方式、非药物和药物以及整体综合治疗。
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