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临床观察显示:晚期肺癌患者通过NK细胞治疗后疾病得以稳定控制,实验证明NK细胞免疫疗法可作为过继性疗法应用于晚期肺癌患者治疗中。
实验背景:目的旨在探讨高度激活的NK(HANK)细胞免疫疗法在晚期肺癌患者中的疗效。入组13名患者(8名男性,5名女性)中位年龄为57.3岁,诊断为腺癌(n = 12)或鳞状细胞癌(n = 1)。在这些患者中,分别在 10、2 和 1 名患者中检测到 IV.、III.和 II. 期患者。从患者中分离出供体外周血单核细胞,并扩增NK细胞。
使用方法:入组患者至少接受了一个疗程(每个疗程包括三次输注,每次输注的时间长度在30分钟内)。每月接受的治疗不超过三个疗程。每个疗程连续输注三次,持续3天(大约3-5×109每天将HANK细胞收集到输血袋中,以约2×10的浓度进行输注7/mL)。在治疗前和最后一次输注后测量淋巴细胞亚群,细胞因子产生以及癌胚抗原(CEA)和胸苷激酶1(TK1)的表达。
实验结果:没有观察到副作用。经过3个月的随访,病情稳定进展的患者比例分别为84.6%和15.4%。此外,治疗后IFN-γ水平显著升高,CEA水平大幅下降。接受NK细胞治疗的患者的整体免疫功能保持稳定。
NK细胞来源于骨髓淋巴样干细胞,其分化、发育依赖于骨髓及胸腺微环境,主要分布于骨髓、外周血、肝、脾、肺和淋巴结。NK细胞具有部分T细胞分化抗原,一般情况下认为NK细胞与T细胞在发育上有更为密切,通常情况下用来检测NK细胞的标记有CD16、CD56、CD57、CD59等。
不同于T、B细胞,NK是一类无需预先致敏就能非特异性杀伤肿瘤细胞和病毒感染细胞的淋巴细胞。
NK细胞抗肿瘤的主要原理:
⑴ 穿孔素:穿孔素是一种由NK、CTL、LAK等杀伤细胞胞浆颗粒释放的杀伤靶细胞的介质,从胞浆颗粒中纯化的穿孔素在体外能溶解多种肿瘤细胞,抗穿孔素抗体可抑制杀伤活性。IL-2可提高穿孔素基因的转录。IL-6可以促进IL-2对穿孔素基因转录的诱导作用。丝氨酸酯酶可能有活化穿孔素的作用。
⑵ NK细胞毒因子:NK细胞可释放可溶性NK细胞毒因子,靶细胞表面有NKCF受体,NKCF与靶细胞结合后可选择性杀伤和裂解靶细胞。
⑶ TNF:活化的NK细胞可释放TNF-α和TNF-β(LT),TNF通过
①改变靶细胞溶酶体的稳定性,导致多种水解酶外漏;
②影响细胞膜磷脂代谢;
③改变靶细胞糖代谢使组织中pH降低;
④以及活化靶细胞核酸内切酶,降解基因组DNA从而引起程序性细胞死亡等机理杀伤靶细胞。TNF引起细胞死亡过程要明显慢于穿孔素溶解细胞的作用过程。
4、ADCC:表达IgGFc受体的NK细胞、巨噬细胞和中性粒细胞等,通过与已结合在病毒感染细胞和肿瘤细胞等靶细胞表面的IgG抗体的Fc段结合,而杀伤这些靶细胞的作用。
5、分泌细胞因子:活化的NK细胞可合成和分泌多种细胞因子,发挥调节免疫和造血作用以及直接杀伤靶细胞的作用。
⑴ 抗病毒感染:NK可选择性地杀伤病 毒感染的靶细胞。由辅佐细胞或NK细胞所产生的IFN可协同NK的抗病毒作用,而对正常细胞有保护作用。另一方面,病毒感染细胞表面的病毒抗原和其它表面分子使得其对NK的杀伤细胞作用变得更加敏感。
在体外,NK可溶解疱疹病毒、牛痘病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒、巨细胞病毒和流感病毒感染的靶细胞。此外,NK细胞在体外还可杀伤某些细菌、真菌、原虫等。
⑵NK细胞在免疫监视、杀伤突变的肿瘤细胞可能比T细胞具有更重要的作用。这也就不奇怪为什么防癌、抗癌、提高免疫力乃至于抗衰老都有NK细胞的身影了,体内的每一个NK细胞都是一个顽强的战士他们是先天性免疫系统的组成部分,为身体免疫系统的第一道防线。其在体内巡视,并被招募到肿瘤部位消灭肿瘤细胞。
研究表明,在多种肿瘤微环境中如黑色素瘤、神经母细胞瘤、肝细胞癌、肾细胞癌、胃癌、乳腺癌、肺腺癌、肺鳞癌,以及非小细胞肺癌等,NK的浸润与患者更好的总生存率有关。
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