作者：上海市第一人民医院肿瘤科 宋卫峰 王理伟 来源：中国医学论坛报 日期：2012-09-19
胰腺癌是目前恶性程度最高的肿瘤之一，是美国第 4 大肿瘤死因。
20 年来，我国胰腺癌的发病率和死亡率均呈明显的上升趋势，2012 年的 最新数据表明，胰腺癌已是上海第 5 大肿瘤死因。美国的《国立综合癌症网 络（NCCN）胰腺癌临床实践指南》（以下简称《指南》）目前已更新至2012 v2.版。我国卫生部为进一步规范胰腺癌诊疗行为，提高医疗机构 诊疗水平，改善患者预后，保障医疗质量，也制定了胰腺癌诊疗规范（2011 年版）。该诊疗规范也主要是以
NCCN指南为蓝本，结合国内实际情况制 定出来的。下面笔者将重点介绍 2012年最新版《指南》更新要点及 2012 年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会胰腺癌
诊治研究进展。
NCCN 指南
诊断和分期
对于初诊怀疑胰腺癌的患者，强调多 学科综合会诊，尽可能包括来自外科、影像 诊断科、肿瘤内科、肿瘤放疗科和病理科的专家，2012 版《指南》增加了介入内镜医生 的参与。
CT 是目前用于胰腺癌诊断和分期的最佳无创性影像检查方法。胰腺癌的 CT 检查 需行平扫及三期增强检查（包括动脉期、胰 腺期、门静脉期），同时要求层厚小于 3 mm， 这样能较好地显示胰腺肿物的大小、部位、 形态、内部结构及其与周围结构的关系，能 准 确 判 断 有 无 较 小的 转 移 灶（3～5 mm）。随着磁共振成像（MRI）分辨率的提高，也可
以采用 MRI 代替 CT 扫描进行诊断和临床 分期。另外，磁共振胰胆管造影（MRCP）对 胆道有无梗阻及梗阻部位、梗阻原因具有明显优势。此外，超声内镜对于胰腺癌，尤 其是胰头癌的分期也有一定帮助，对于高 危患者，术前或局部放疗前也可行腹腔镜 探查。
由于 80%以上的胰腺癌无法接受手术切除，胰腺癌的病理获取困难，即使是术中 活检，也存在一定风险。《指南》特别强调对 于胰腺癌的诊断要求有病理的证实，除了 术前影像学评价为可切除的胰腺癌不需要 接受活检外，胰腺癌治疗前都需要活检病理证实，推荐首选超声内镜（EUS）引导下细 针穿刺活检术（FNA）。对诊断时即为转移性胰腺癌的患者，要求获得病理证实，由于 原发灶病理获取比较困难，优先推荐获取 转移灶的病理。在外科手术中发现不能进 行根治性手术时，如果术前未进行病理检 查，要求进行胰腺癌组织活检。对于计划行放疗、化疗的局部晚期患者，也要求进行 肿瘤组织活检。
手术治疗
手 术 是 唯 一 能 根 治 胰 腺 癌 的 治 疗 手 段，尽管只有 15%的患者能接受手术切除，术后 5 年生存率也只有 20%左右。胰腺癌的手术切除最重要的是保证 R0 切除（切除 后显微镜下无残留），因为有证据表明，R1 切除（切除后显微镜下有残留）的患者预后 与无法切除的接受同步放化疗的局部晚期 胰腺癌患者类似。
肿瘤可切除的影像学判断标准为：① 无远处转移；②肠系膜上静脉、门静脉和肿 瘤无接触，无包绕、扭曲、瘤栓形成的表现；③肿瘤组织和腹腔干、肝动脉、肠系膜上动脉之间有清晰的脂肪间隙。对于可切除胰 腺癌，除临床试验外，不推荐进行术前新辅 助治疗。
术后辅助治疗
对于术后辅助治疗，由于目前辅助治 疗的疗效仍然有限，优先推荐参加临床试 验，如果行全身化疗＋同步放化疗，推荐氟尿嘧啶或吉西他滨为基础的同步放化疗， 放 化 疗 前 或 后 行 吉 西 他 滨 或 5-氟 尿 嘧 啶（5-FU）/亚叶酸钙（CF）的全身化疗。
如果行单纯辅助化疗，基于 CONKO-001、ESPAC-3 研究结果，吉西他滨和 5-FU/ CF 均为 1 类推荐。卡培他滨由于模拟 5-FU 持续滴注模式，因此也作为 2B 类推荐。
潜在可切除局部晚期胰腺癌的治疗
对于潜在可切除的局部晚期胰腺癌可 以选择立即手术或新辅助治疗。潜在可切 除的影像学标准为：①无远处转移；②肿瘤侵犯、包绕门静脉，管腔狭窄，但没有包绕临近动脉，或虽然有小段静脉的闭塞，但受累静脉的近端和远端良好，能安全切除和 重建；③肿瘤包绕胃十二指肠动脉伴有小 段的肝动脉包绕或直接侵犯肝动脉，但没 有侵犯腹腔干；④肿瘤和肠系膜上动脉接 触不超过血管周径的 180 度。目前一些小 规模的临床试验证实，潜在可切除的局部 晚期胰腺癌接受术前新辅助治疗有效、患 者耐受性良好。
一项Ⅰ/Ⅱ期临床试验中，26 例潜在可 切除的胰腺癌患者经新辅助治疗后 4 例能 接受手术切除（15%）；一项随机Ⅱ期临床试 验比较了两种不同的新辅助治疗方案，由 于 招 募 不 足 提 前 终 止 ，但 是 入 组 患者 中24%（5/21 例）获得了手术切除。在最近的 两项回顾性研究中，31%～35%的潜在可切 除 患 者 在 新 辅 助 治 疗 后 获 得 了 R0 切 除 。 最近一项含 19 项研究的系统分析发现，不 可切除胰腺癌（包括潜在可切除和不可切除胰腺癌）经新辅助治疗后的 1 年生存率与 初始可切除胰腺癌患者类似。新辅助治疗 方案目前存在争议，但通常包括放疗和化疗。
局部晚期不可切除胰腺癌的治疗
对于体能状态良好[美国东部肿瘤学协作组（ECOG）评分 0～1，疼痛控制良好，胆道支架通畅，营养摄入良好]的局部晚期不 可切除胰腺癌患者，可以行单纯化疗或同 步 放 化 疗 ，单 纯 化 疗同 下 述 转 移 性 胰 腺癌。如果考虑行同步放化疗，建议行足够 疗程（2～4 个周期）的全身化疗后序贯同步 放化疗，这样可以避免在全身化疗期间快 速进展，以及发生远处转移的患者接受不 必要的放化疗。对于体能状态差的局部晚期不可切除胰腺癌患者考虑行吉西他滨单 药治疗或最佳支持治疗。
对于一线治疗后进展的局部晚期胰腺 癌患者，如果其体能状态良好，可考虑二线 治疗，如果一线为吉西他滨为基础的化疗，二线可考虑氟尿嘧啶为基础的化疗。如果 患者以前未接受放疗，同时无远处转移，也 可考虑同步放化疗。
转移性胰腺癌的治疗
对于转移性胰腺癌患者，若其体能状 态良好，首选临床试验。基于 PRODIGE 4/ ACCORD 11 和 AIO-PK 0104 临床 研 究 结 果，FOLFIRINOX（伊立替康＋奥沙利铂＋5-FU/CF）化疗方案作为 1 类推荐，卡培他滨 作为 2B 类推荐。虽然基于 PA.3 研究，美国 FDA 早已批准厄洛替尼联合吉西他滨一线 治疗局部晚期和转移性胰腺癌患者，但由于临床获益有限，当时《指南》未作推荐，但新 版《指南》终于将其作为体能状态良好患者 的一种选择，这可能也是近年来靶向治疗在 胰腺癌中接连失败的一种无奈选择吧。
对于一线治疗后进展，但体力状态仍 良好的患者，仍应进行积极治疗。如果患 者既往接受过以氟尿嘧啶为基础的化疗方案 ，可 选 用 吉 西 他 滨 为 基 础 的 化 疗 方 案 。如果患者既往接受过吉西他滨为基础的化 疗方案，则可选用氟尿嘧啶为基础的化疗 方案。CONKO 003 研究证实，二线化疗中， 在 5-FU/CF 中加入奥沙利铂后明显改善生存。由于 5-FU/CF/奥沙利铂方案在二线治 疗中的良好疗效，《指南》也将该方案作为 一线治疗的 2B 类推荐。
对 于 胰 腺 癌 术 后 发 生 远 处 转 移 的 患 者，如果距辅助治疗结束的时间大于 6 个 月，除选择原方案全身化疗外，可选择替代 性化疗方案作为一个治疗选择。
姑息和支持治疗
姑息性治疗在晚期胰腺癌的治疗中十 分重要，姑息性外科干预在预期生存期较 长的患者中有较好的疗效。对于无法接受根治性手术的患者，如果出现黄疸，可考虑 放置胆道支架或胆道旁路手术±十二指肠 旁路手术（预防性的十二指肠旁路手术是
2B 类证据）±开放性腹腔神经丛酒精阻滞术
（2B 类证据）。
新版《指南》终于将厄洛替尼联合吉西他滨作为体能状态良好者一线治疗选择，可能也是近年来靶向治疗在胰腺癌中接连失败的一种无奈选择
2012 年 ASCO 会议
白蛋白结合型紫杉醇成为胰腺癌治疗 新希望
白蛋白结合型紫杉醇（nab-P）可通过细胞膜上的白蛋白受体 gp60 穿胞途径及结 合于肿瘤细胞外间质富含半胱氨酸的酸性 分泌蛋白（SPARC）途径来提高肿瘤内药物 浓度。动物实验提示，疗效除了来自 nab-P 本身的抗肿瘤活性外，还可能与肿瘤基质消除作用有关。由于胰腺癌是一种成纤维 基质丰富的肿瘤，致密的间质阻碍了化疗 药物发挥细胞毒作用。Nab-P 通过消除肿瘤基质，使得更多的吉西他滨能够进入肿 瘤细胞内发挥作用。
既往的nab-P联合吉西他滨治疗晚期胰腺癌的Ⅰ/Ⅱ期临床试验的结果令人印象深 刻，nab-P 125 mg/m2，吉西他滨 1000 mg/m2， 第 1、8、15 天给药，每 28 天为 1 个周期的方案，有效率为 48%，疾病控制率为 68%。无 进展生存（PFS）期为 7.9 个月，总生存（OS）期达 12.2 个月，1 年生存率为 48%。
今年 ASCO 会议并没有报道吉西他滨联合 nab-P 对比吉西他滨单药一线治疗晚 期胰腺癌的Ⅲ期研究 CA046 的结果，可能 将在年底公布，值得期待。本次会上报告 了几项 nab-P 相关的小样本研究结果。一项研究显示，nab-P 联合吉西他滨新辅助治 疗可达到 50%的局部缓解率，中位最大标准化摄取值（SUVmax）从治疗前的7.1下降至治 疗后的 4.6（P＝0.004）（摘要号 4040）。另一 项 nab-P联合吉西他滨和放疗治疗局部晚期 胰腺癌的研究结果显示，疾病控制率为91%， 6 个月、12 个月的 PFS 率分别为 92%和 65%， OS 率分别为 85%和 77%（摘要号 e14714）。 此外，澳大利亚一项回顾性研究分析了 63 例 接受 nab-P联合吉西他滨或卡铂治疗的胰腺 癌 患 者 资 料 ，结 果 表 明 ，疾 病 控 制 率 为76.79%（43 例），其中 10 例完全缓解（CR），22 例部分缓解（PR），11 例疾病稳定（SD），中位 OS期为12.9个月（摘要号e14718）。
吉西他滨为基础的两药联合方案适用 于经过选择的患者
意大利研究者报告的一项含 37 项研究纳入 10371 例患者的荟萃分析表明，吉西他滨为基础的两药联合化疗与单药吉西他滨 相比，联合化疗较单药有微小获益[风险比（HR）=0.92，P＜0.001]，但毒性反应明显增加（摘要号 e14577）。回顾 2007 年 ASCO 会议 中的一项荟萃分析，其结果也提示，卡氏体能 状态（KPS）评分好者可采用联合方案，而对 KPS 评分稍差者建议用吉西他滨单药治疗。 因此，联合化疗应该用于经过选择者。
替吉奥逐步确立在胰腺癌治疗中的地位
2011 年 ASCO 年会上，GEST 研究对比 了 替 吉 奥 与 吉 西 他 滨单 药 治 疗 的 非 劣 效 性，以及吉西他滨联合替吉奥（GS）与吉西 他滨单药的优效性。在今年 ASCO 会议上， GEST 研究的更新结果显示，吉西他滨组中 位 OS 期为 8.8 个月，替吉奥组为 9.7 个月， 非劣效性比较结果（HR=0.96，P＜0.001)与 去 年 报 道 的 结 果（HR=0.96，P＜0.001）一 致。GS 组的中位 OS 期为 9.9 个月，与吉西 他 滨 组 的 优 效 性 相 比 ，HR 为 0.91（P =0.28）。由于该试验主要在日本完成，因此今后要在其他人群中进一步验证，目前国 内相关Ⅲ期临床研究也正在开展。而 GS 方案有待进一步研究，可能在经过选择的患者中有一定价值（摘要号 4035）。
2012 年 ASCO 会 议 上 没 有 关 于 靶 向 药 物 的 Ⅲ 期研 究 公 布 ，仅 报 道 了 两 个 新 型 靶 向药 物 的 Ⅱ 期 临 床 研 究，其结果令人失望。
FOLFIRINOX 三药联合方案逐步成为标准方案
2010 年 ASCO 会 议 上 ，PRODIGE 4/ACCORD 11 研 究 显示 ，FOLFIRINOX 较 吉 西 他 滨 可 显 著 改 善 晚 期 胰 腺 癌 患 者 的 生 存 。今 年 的 ASCO 会 议 上 有 8 项 与 FOLFIRINOX 方案相关的回顾性研究报道， 基 本 上 都 肯 定 了 FOLFIRINOX 方 案 的 疗 效，但血液学毒性反应明显。目前也出现 了一些改良方案，如取消 5-FU 推注，减少伊立替康剂量，但对疗效没有影响，值得进 一步研究。
其他治疗策略的选择
交替方案策略是一种高效低毒的治疗 策略。本次会议报道了一项随机Ⅱ期临床 试 验 FIRGEM 研 究 ，入 组 的 是 体 能 状 态（PS）评分 0～1 分的晚期初治胰腺癌患者， 随机分组给予 FOLFIRI.3（伊立替康＋CF＋5-FU）化疗 2 个月交替吉西他滨化疗 2 个月 治疗（A 组），或吉西他滨单药治疗（B 组）。结 果 显 示 ，6 个 月 PFS 率 分 别 为 48% 和
30%，1 年 PFS 率分别为 23%和 11%。这表 明交替方案策略对于体能状态好的患者安 全有效（摘要号 4018）。
本次会议还报道了一种“节拍式疗法” 治疗胰腺癌的方法，来自美国的一项Ⅱ期 临床研究评估了小剂量连续 5-FU 输注（节 拍式）联合白蛋白结合型紫杉醇、CF、奥沙 利铂加贝伐珠单抗联合治疗晚期胰腺癌的疗效及安全性。研究入组了 40 例晚期胰腺 癌患者，50%的患者达 PR，中位 OS 期超过17 个月。22 例患者既往接受过治疗，其中11 例缓解。结论认为，小剂量持续的细胞毒性化疗（节拍式疗法）与抗血管生成治疗相结合安全有效（摘要号 e14582）。
新型靶向药物疗效令人失望
目前在靶向药物中，仅厄洛替尼联合吉 西 他 滨 可 使 胰 腺 癌 患 者 中位 生 存 期 延 长0.42 个月。本次会议上没有关于靶向药物 的Ⅲ期研究公布，仅报道了两个新型靶向药 物的Ⅱ期临床研究，其结果令人失望。
Cixutumumab 是 胰岛 素 样 生 长 因 子-1 受体（IGF-1R)的单克隆抗体。本次会议上一项Ⅱ期研究（摘要号 4019）治疗组方案为 cixutumumab 联合厄洛替尼＋吉西他滨，对照组方案为厄洛替尼＋吉西他滨。研究入 组了 114 例患者，两组患者 PFS 期均为 3.7 个月，OS 期均为 6.7 个月。因此，IGF-1R 抑 制剂联合厄洛替尼和吉西他滨治疗未经筛选 分 子 靶 点 的 晚 期 胰 腺 癌 患 者 未 能 改 善 PFS 或 OS。
Vismodegib 是一种 Hedgehog 信号通路 抑制剂。一项多中心、随机对照的Ⅱ期研究（摘要号4022）采用吉西他滨联合安慰剂（GP） 或吉西他滨联合 vismodegib（GV）治疗转移性 胰腺癌。吉西他滨用法为 1000 mg/m2，第 1、8、15 天 ，每 4 周 1 次 ，vismodegib 的 用 法 为150 mg，每日口服 1 次。GP 组患者在疾病 进展时可交叉至 GV 组治疗。中期分析结 果表明，在 70 例可评估患者（GV/GP：35/35 例）中 ，两 组（GV/GP）的 有 效 率 为 ：CR 0/3 例，PR 0/11 例，SD 49/31 例。两组中位 PFS 期分别为 3.7、2.4 个月（校正后 HR=0.92）。23 例 GP 组患 者 疾 病 进 展 后 ，交 叉 至 GV 组。两组中位 OS 期分别为 6.3、5.4 个月（校 正后 HR=0.97）。1 年生存率均为 24%。最终分析将在发生 90 例终点事件后报道，但 结果不容乐观。
