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结合NCCN指南和ASCO会议析2012年胰腺癌诊治研究进展
作者:上海市第一人民医院肿瘤科 宋卫峰 王理伟 来源:中国医学论坛报 日期:2012-09-19
胰腺癌是目前恶性程度最高的肿瘤之一,是美国第 4 大肿瘤死因。
20 年来,我国胰腺癌的发病率和死亡率均呈明显的上升趋势,2012 年的 最新数据表明,胰腺癌已是上海第 5 大肿瘤死因。美国的《国立综合癌症网 络(NCCN)胰腺癌临床实践指南》(以下简称《指南》)目前已更新至2012 v2.版。我国卫生部为进一步规范胰腺癌诊疗行为,提高医疗机构 诊疗水平,改善患者预后,保障医疗质量,也制定了胰腺癌诊疗规范(2011 年版)。该诊疗规范也主要是以NCCN指南为蓝本,结合国内实际情况制 定出来的。下面笔者将重点介绍 2012年最新版《指南》更新要点及 2012 年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会胰腺癌诊治研究进展
NCCN 指南
诊断和分期
对于初诊怀疑胰腺癌的患者,强调多 学科综合会诊,尽可能包括来自外科、影像 诊断科、肿瘤内科、肿瘤放疗科和病理科的专家,2012 版《指南》增加了介入内镜医生 的参与。
CT 是目前用于胰腺癌诊断和分期的最佳无创性影像检查方法。胰腺癌的 CT 检查 需行平扫及三期增强检查(包括动脉期、胰 腺期、门静脉期),同时要求层厚小于 3 mm, 这样能较好地显示胰腺肿物的大小、部位、 形态、内部结构及其与周围结构的关系,能 准 确 判 断 有 无 较 小的 转 移 灶(3~5 mm)。随着磁共振成像(MRI)分辨率的提高,也可
以采用 MRI 代替 CT 扫描进行诊断和临床 分期。另外,磁共振胰胆管造影(MRCP)对 胆道有无梗阻及梗阻部位、梗阻原因具有明显优势。此外,超声内镜对于胰腺癌,尤 其是胰头癌的分期也有一定帮助,对于高 危患者,术前或局部放疗前也可行腹腔镜 探查。
由于 80%以上的胰腺癌无法接受手术切除,胰腺癌的病理获取困难,即使是术中 活检,也存在一定风险。《指南》特别强调对 于胰腺癌的诊断要求有病理的证实,除了 术前影像学评价为可切除的胰腺癌不需要 接受活检外,胰腺癌治疗前都需要活检病理证实,推荐首选超声内镜(EUS)引导下细 针穿刺活检术(FNA)。对诊断时即为转移性胰腺癌的患者,要求获得病理证实,由于 原发灶病理获取比较困难,优先推荐获取 转移灶的病理。在外科手术中发现不能进 行根治性手术时,如果术前未进行病理检 查,要求进行胰腺癌组织活检。对于计划行放疗、化疗的局部晚期患者,也要求进行 肿瘤组织活检。
手术治疗
手 术 是 唯 一 能 根 治 胰 腺 癌 的 治 疗 手 段,尽管只有 15%的患者能接受手术切除,术后 5 年生存率也只有 20%左右。胰腺癌的手术切除最重要的是保证 R0 切除(切除 后显微镜下无残留),因为有证据表明,R1 切除(切除后显微镜下有残留)的患者预后 与无法切除的接受同步放化疗的局部晚期 胰腺癌患者类似。
肿瘤可切除的影像学判断标准为:① 无远处转移;②肠系膜上静脉、门静脉和肿 瘤无接触,无包绕、扭曲、瘤栓形成的表现;③肿瘤组织和腹腔干、肝动脉、肠系膜上动脉之间有清晰的脂肪间隙。对于可切除胰 腺癌,除临床试验外,不推荐进行术前新辅 助治疗。
术后辅助治疗
对于术后辅助治疗,由于目前辅助治 疗的疗效仍然有限,优先推荐参加临床试 验,如果行全身化疗+同步放化疗,推荐氟尿嘧啶或吉西他滨为基础的同步放化疗, 放 化 疗 前 或 后 行 吉 西 他 滨 或 5-氟 尿 嘧 啶(5-FU)/亚叶酸钙(CF)的全身化疗。
如果行单纯辅助化疗,基于 CONKO-001、ESPAC-3 研究结果,吉西他滨和 5-FU/ CF 均为 1 类推荐。卡培他滨由于模拟 5-FU 持续滴注模式,因此也作为 2B 类推荐。
潜在可切除局部晚期胰腺癌的治疗
对于潜在可切除的局部晚期胰腺癌可 以选择立即手术或新辅助治疗。潜在可切 除的影像学标准为:①无远处转移;②肿瘤侵犯、包绕门静脉,管腔狭窄,但没有包绕临近动脉,或虽然有小段静脉的闭塞,但受累静脉的近端和远端良好,能安全切除和 重建;③肿瘤包绕胃十二指肠动脉伴有小 段的肝动脉包绕或直接侵犯肝动脉,但没 有侵犯腹腔干;④肿瘤和肠系膜上动脉接 触不超过血管周径的 180 度。目前一些小 规模的临床试验证实,潜在可切除的局部 晚期胰腺癌接受术前新辅助治疗有效、患 者耐受性良好。
一项Ⅰ/Ⅱ期临床试验中,26 例潜在可 切除的胰腺癌患者经新辅助治疗后 4 例能 接受手术切除(15%);一项随机Ⅱ期临床试 验比较了两种不同的新辅助治疗方案,由 于 招 募 不 足 提 前 终 止 ,但 是 入 组 患者 中24%(5/21 例)获得了手术切除。在最近的 两项回顾性研究中,31%~35%的潜在可切 除 患 者 在 新 辅 助 治 疗 后 获 得 了 R0 切 除 。 最近一项含 19 项研究的系统分析发现,不 可切除胰腺癌(包括潜在可切除和不可切除胰腺癌)经新辅助治疗后的 1 年生存率与 初始可切除胰腺癌患者类似。新辅助治疗 方案目前存在争议,但通常包括放疗和化疗。
局部晚期不可切除胰腺癌的治疗
对于体能状态良好[美国东部肿瘤学协作组(ECOG)评分 0~1,疼痛控制良好,胆道支架通畅,营养摄入良好]的局部晚期不 可切除胰腺癌患者,可以行单纯化疗或同 步 放 化 疗 ,单 纯 化 疗同 下 述 转 移 性 胰 腺癌。如果考虑行同步放化疗,建议行足够 疗程(2~4 个周期)的全身化疗后序贯同步 放化疗,这样可以避免在全身化疗期间快 速进展,以及发生远处转移的患者接受不 必要的放化疗。对于体能状态差的局部晚期不可切除胰腺癌患者考虑行吉西他滨单 药治疗或最佳支持治疗。
对于一线治疗后进展的局部晚期胰腺 癌患者,如果其体能状态良好,可考虑二线 治疗,如果一线为吉西他滨为基础的化疗,二线可考虑氟尿嘧啶为基础的化疗。如果 患者以前未接受放疗,同时无远处转移,也 可考虑同步放化疗。
转移性胰腺癌的治疗
对于转移性胰腺癌患者,若其体能状 态良好,首选临床试验。基于 PRODIGE 4/ ACCORD 11 和 AIO-PK 0104 临床 研 究 结 果,FOLFIRINOX(伊立替康+奥沙利铂+5-FU/CF)化疗方案作为 1 类推荐,卡培他滨 作为 2B 类推荐。虽然基于 PA.3 研究,美国 FDA 早已批准厄洛替尼联合吉西他滨一线 治疗局部晚期和转移性胰腺癌患者,但由于临床获益有限,当时《指南》未作推荐,但新 版《指南》终于将其作为体能状态良好患者 的一种选择,这可能也是近年来靶向治疗在 胰腺癌中接连失败的一种无奈选择吧。
对于一线治疗后进展,但体力状态仍 良好的患者,仍应进行积极治疗。如果患 者既往接受过以氟尿嘧啶为基础的化疗方案 ,可 选 用 吉 西 他 滨 为 基 础 的 化 疗 方 案 。如果患者既往接受过吉西他滨为基础的化 疗方案,则可选用氟尿嘧啶为基础的化疗 方案。CONKO 003 研究证实,二线化疗中, 在 5-FU/CF 中加入奥沙利铂后明显改善生存。由于 5-FU/CF/奥沙利铂方案在二线治 疗中的良好疗效,《指南》也将该方案作为 一线治疗的 2B 类推荐。
对 于 胰 腺 癌 术 后 发 生 远 处 转 移 的 患 者,如果距辅助治疗结束的时间大于 6 个 月,除选择原方案全身化疗外,可选择替代 性化疗方案作为一个治疗选择。
姑息和支持治疗
姑息性治疗在晚期胰腺癌的治疗中十 分重要,姑息性外科干预在预期生存期较 长的患者中有较好的疗效。对于无法接受根治性手术的患者,如果出现黄疸,可考虑 放置胆道支架或胆道旁路手术±十二指肠 旁路手术(预防性的十二指肠旁路手术是
2B 类证据)±开放性腹腔神经丛酒精阻滞术
(2B 类证据)。
新版《指南》终于将厄洛替尼联合吉西他滨作为体能状态良好者一线治疗选择,可能也是近年来靶向治疗在胰腺癌中接连失败的一种无奈选择
2012 年 ASCO 会议
白蛋白结合型紫杉醇成为胰腺癌治疗 新希望
白蛋白结合型紫杉醇(nab-P)可通过细胞膜上的白蛋白受体 gp60 穿胞途径及结 合于肿瘤细胞外间质富含半胱氨酸的酸性 分泌蛋白(SPARC)途径来提高肿瘤内药物 浓度。动物实验提示,疗效除了来自 nab-P 本身的抗肿瘤活性外,还可能与肿瘤基质消除作用有关。由于胰腺癌是一种成纤维 基质丰富的肿瘤,致密的间质阻碍了化疗 药物发挥细胞毒作用。Nab-P 通过消除肿瘤基质,使得更多的吉西他滨能够进入肿 瘤细胞内发挥作用。
既往的nab-P联合吉西他滨治疗晚期胰腺癌的Ⅰ/Ⅱ期临床试验的结果令人印象深 刻,nab-P 125 mg/m2,吉西他滨 1000 mg/m2, 第 1、8、15 天给药,每 28 天为 1 个周期的方案,有效率为 48%,疾病控制率为 68%。无 进展生存(PFS)期为 7.9 个月,总生存(OS)期达 12.2 个月,1 年生存率为 48%。
今年 ASCO 会议并没有报道吉西他滨联合 nab-P 对比吉西他滨单药一线治疗晚 期胰腺癌的Ⅲ期研究 CA046 的结果,可能 将在年底公布,值得期待。本次会上报告 了几项 nab-P 相关的小样本研究结果。一项研究显示,nab-P 联合吉西他滨新辅助治 疗可达到 50%的局部缓解率,中位最大标准化摄取值(SUVmax)从治疗前的7.1下降至治 疗后的 4.6(P=0.004)(摘要号 4040)。另一 项 nab-P联合吉西他滨和放疗治疗局部晚期 胰腺癌的研究结果显示,疾病控制率为91%, 6 个月、12 个月的 PFS 率分别为 92%和 65%, OS 率分别为 85%和 77%(摘要号 e14714)。 此外,澳大利亚一项回顾性研究分析了 63 例 接受 nab-P联合吉西他滨或卡铂治疗的胰腺 癌 患 者 资 料 ,结 果 表 明 ,疾 病 控 制 率 为76.79%(43 例),其中 10 例完全缓解(CR),22 例部分缓解(PR),11 例疾病稳定(SD),中位 OS期为12.9个月(摘要号e14718)。
吉西他滨为基础的两药联合方案适用 于经过选择的患者
意大利研究者报告的一项含 37 项研究纳入 10371 例患者的荟萃分析表明,吉西他滨为基础的两药联合化疗与单药吉西他滨 相比,联合化疗较单药有微小获益[风险比(HR)=0.92,P<0.001],但毒性反应明显增加(摘要号 e14577)。回顾 2007 年 ASCO 会议 中的一项荟萃分析,其结果也提示,卡氏体能 状态(KPS)评分好者可采用联合方案,而对 KPS 评分稍差者建议用吉西他滨单药治疗。 因此,联合化疗应该用于经过选择者。
替吉奥逐步确立在胰腺癌治疗中的地位
2011 年 ASCO 年会上,GEST 研究对比 了 替 吉 奥 与 吉 西 他 滨单 药 治 疗 的 非 劣 效 性,以及吉西他滨联合替吉奥(GS)与吉西 他滨单药的优效性。在今年 ASCO 会议上, GEST 研究的更新结果显示,吉西他滨组中 位 OS 期为 8.8 个月,替吉奥组为 9.7 个月, 非劣效性比较结果(HR=0.96,P<0.001)与 去 年 报 道 的 结 果(HR=0.96,P<0.001)一 致。GS 组的中位 OS 期为 9.9 个月,与吉西 他 滨 组 的 优 效 性 相 比 ,HR 为 0.91(P =0.28)。由于该试验主要在日本完成,因此今后要在其他人群中进一步验证,目前国 内相关Ⅲ期临床研究也正在开展。而 GS 方案有待进一步研究,可能在经过选择的患者中有一定价值(摘要号 4035)。
2012 年 ASCO 会 议 上 没 有 关 于 靶 向 药 物 的 Ⅲ 期研 究 公 布 ,仅 报 道 了 两 个 新 型 靶 向药 物 的 Ⅱ 期 临 床 研 究,其结果令人失望。
FOLFIRINOX 三药联合方案逐步成为标准方案
2010 年 ASCO 会 议 上 ,PRODIGE 4/ACCORD 11 研 究 显示 ,FOLFIRINOX 较 吉 西 他 滨 可 显 著 改 善 晚 期 胰 腺 癌 患 者 的 生 存 。今 年 的 ASCO 会 议 上 有 8 项 与 FOLFIRINOX 方案相关的回顾性研究报道, 基 本 上 都 肯 定 了 FOLFIRINOX 方 案 的 疗 效,但血液学毒性反应明显。目前也出现 了一些改良方案,如取消 5-FU 推注,减少伊立替康剂量,但对疗效没有影响,值得进 一步研究。
其他治疗策略的选择
交替方案策略是一种高效低毒的治疗 策略。本次会议报道了一项随机Ⅱ期临床 试 验 FIRGEM 研 究 ,入 组 的 是 体 能 状 态(PS)评分 0~1 分的晚期初治胰腺癌患者, 随机分组给予 FOLFIRI.3(伊立替康+CF+5-FU)化疗 2 个月交替吉西他滨化疗 2 个月 治疗(A 组),或吉西他滨单药治疗(B 组)。结 果 显 示 ,6 个 月 PFS 率 分 别 为 48% 和
30%,1 年 PFS 率分别为 23%和 11%。这表 明交替方案策略对于体能状态好的患者安 全有效(摘要号 4018)。
本次会议还报道了一种“节拍式疗法” 治疗胰腺癌的方法,来自美国的一项Ⅱ期 临床研究评估了小剂量连续 5-FU 输注(节 拍式)联合白蛋白结合型紫杉醇、CF、奥沙 利铂加贝伐珠单抗联合治疗晚期胰腺癌的疗效及安全性。研究入组了 40 例晚期胰腺 癌患者,50%的患者达 PR,中位 OS 期超过17 个月。22 例患者既往接受过治疗,其中11 例缓解。结论认为,小剂量持续的细胞毒性化疗(节拍式疗法)与抗血管生成治疗相结合安全有效(摘要号 e14582)。
新型靶向药物疗效令人失望
目前在靶向药物中,仅厄洛替尼联合吉 西 他 滨 可 使 胰 腺 癌 患 者 中位 生 存 期 延 长0.42 个月。本次会议上没有关于靶向药物 的Ⅲ期研究公布,仅报道了两个新型靶向药 物的Ⅱ期临床研究,其结果令人失望。
Cixutumumab 是 胰岛 素 样 生 长 因 子-1 受体(IGF-1R)的单克隆抗体。本次会议上一项Ⅱ期研究(摘要号 4019)治疗组方案为 cixutumumab 联合厄洛替尼+吉西他滨,对照组方案为厄洛替尼+吉西他滨。研究入 组了 114 例患者,两组患者 PFS 期均为 3.7 个月,OS 期均为 6.7 个月。因此,IGF-1R 抑 制剂联合厄洛替尼和吉西他滨治疗未经筛选 分 子 靶 点 的 晚 期 胰 腺 癌 患 者 未 能 改 善 PFS 或 OS。
Vismodegib 是一种 Hedgehog 信号通路 抑制剂。一项多中心、随机对照的Ⅱ期研究(摘要号4022)采用吉西他滨联合安慰剂(GP) 或吉西他滨联合 vismodegib(GV)治疗转移性 胰腺癌。吉西他滨用法为 1000 mg/m2,第 1、8、15 天 ,每 4 周 1 次 ,vismodegib 的 用 法 为150 mg,每日口服 1 次。GP 组患者在疾病 进展时可交叉至 GV 组治疗。中期分析结 果表明,在 70 例可评估患者(GV/GP:35/35 例)中 ,两 组(GV/GP)的 有 效 率 为 :CR 0/3 例,PR 0/11 例,SD 49/31 例。两组中位 PFS 期分别为 3.7、2.4 个月(校正后 HR=0.92)。23 例 GP 组患 者 疾 病 进 展 后 ,交 叉 至 GV 组。两组中位 OS 期分别为 6.3、5.4 个月(校 正后 HR=0.97)。1 年生存率均为 24%。最终分析将在发生 90 例终点事件后报道,但 结果不容乐观。
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来自:一万小时一秒  > 胰腺癌
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