家庭富有更容易患炎症性肠病？寄生虫和粪便竟然能治病？
近期 Gastroenterology 杂志刊登的一篇文章，通过 Manitoba 大学 IBD 流行病学数据库，评估新生儿在出生后第 1 年发生的事件，发现 IBD 患者更有可能出生在社会经济地位较高的家庭，而出生在农村可以预防 IBD 的发生。该结果符合卫生假说，即更清洁的生活方式会增加慢性免疫疾病的发生率，这种生活方式可能包括减少儿童感染的风险、更清洁的水源和厕所设施，以及更少的家庭拥挤程度。当我们接触各种微生物时，后者能够有效地刺激免疫系统，识别潜在的病原体。若免疫系统不经训练，一旦发生事情，可能会过度工作，不是去攻击病原体，而是攻击身体本身。一个事实是，被大量不同的微生物所定植，对我们是有好处的。就像过度使用抗生素、杀菌消毒剂，可能会消灭一些重要的细菌物种，导致微生物群落多样性下降，变得更加脆弱。尤其是爱干净的父母，不舍得让孩子沾一点灰尘和细菌。但是，孩子们拥有回归自然的天性，这种天性可以更好地刺激免疫系统及肠道菌群的发育，从而预防 IBD 的发生。享受完淤泥和尘土，我们来迎接潜伏在肠子里的好朋友—寄生虫。Cadwell 和他的同事们测试了 IBD 小鼠，这些小鼠肠道内分泌黏液的细胞功能紊乱，保护肠壁免受有害菌侵害的黏液量减少。Cadwell 发现，给 IBD 小鼠喂食寄生虫可以使那些分泌黏液的细胞恢复正常，同时，两种炎症指标在它们肠道内的水平下降。微生物菌群也发生了变化，炎症Bacteroides数量急降，健康 Clostridiales 激增。 为了检验寄生虫是否会对人体造成同样的影响，Cadwell 在马来西亚做了两个群体的调研，发现在吉隆坡城里人的肠道里，Bacteroides 是优势菌群。而在寄生虫肆虐的土著居民肠道里，Clostridiales 是优势菌群，如果用药物杀死土著居民的肠道寄生虫，可以扭转这种模式。这些发现表明，寄生虫通过影响肠道微生物菌群，间接地传递了它们的益处。当寄生虫出现时，Clostridiales 可能得到提振，因为肠道会产生更多的黏液，而这些黏液正是 Clostridiales 的大餐。这是一个很好的概念证明，它支持 IBD 与微生物群变化有关的原则，同时解释了 IBD 在寄生虫肆虐的地区是罕见的，而在发达的国家，IBD的流行率增加。只会被认为恶心、让我们备受腹泻、出血以及肠阻塞折磨的寄生虫，已经为我们证实不干不净，吃了没病。循着这个思路，下面的研究成果应该不会太重口味。炎症重度活动性的炎症性肠病患儿需要接受早期积极治疗，而选择类固醇激素则面临着激素依赖及生长停滞的风险，因为激素需要使用一定时间才能控制疾病炎症。我们有一些方法来对抗这种风险，包括免疫抑制剂、粪便微生物移植（FMT）。2019 年，SoodA 等报道经结肠镜进行多阶段 FMT 治疗激素依赖型溃疡性结肠炎（UC）。在第 24 周，41 例患者中有 19 例（46.3%）获得了无激素临床缓解，31 例（75.6%）和 26 例（63.4%）获得了临床缓解和内镜缓解。同一年，Li P 等研究表明，克罗恩病（CD）患者可在第一次 FMT 后 4 个月内进行第二次 FMT 治疗，以维持第一次 FMT 的长期临床疗效，这是由活性 CD 患者的宿主微生物代谢变化所支持的。上述证据都在表明，FMT 可能是治疗 IBD 的一个有前途的选择。如前述所言，IBD 与肠道微生态失调存在相关性，FMT 则直接向患者消化道引入健康人的菌群，试图重置肠道菌群的组成和微生态，改善肠道黏膜病变，来诱导临床病情缓解，有助于激素戒断。同时，单次 FMT 治疗的临床和微生物应答是短暂的，采用连续多次 FMT 操作具有潜在的优势，可维持长期效益。不过 FMT 应严格遵守其适应症。如 IBD 患者，经美沙拉嗪、激素或单克隆抗体等生物制剂等治疗后，腹泻、黏液脓血便等症状仍然严重，方可纳入初步评估对象。前期工作也应规范进行，粪便中存在的载量低、难以检测到的不良微生物，或是微生物的一些代谢产物均可能导致腹痛、痉挛、胃肠胀气、细菌性血液感染等移植副作用。除了健康的粪源，移植方案的优化也很重要。2020 ECCO 会议上，一项关于长期维持的有益粪菌供体概念的研究发现，在接受 A-FMT 方案的患者中，如果粪菌供者与患者年龄差超过 11 岁，则维持有效率显著低于年龄差 0-10 岁。与亲子关系相比，如果粪菌供体和患者是兄弟姐妹，则维持有效率要高得多。这项研究，首次报告了 FMT 供体和患者匹配对 UC 长期疗效维持的重要性。目前，临床试验均为粪便细菌提取后的「整体」移植，已知 FMT 在多种病症治疗中发挥作用，但每种病症对应的具体起效微生物，却很难鉴别。当下，我们最高愿景是将各个菌的功能明确，给患者移植的是多种菌和有用成分合集，而不是掺杂了各种物质的菌液。1.DOI: https://doi.org/10.1053/j.gastro.2019.02.0042.https://www.sciencemag.org/news/2016/04/parasitic-worms-may-prevent-crohn-s-disease-altering-bacterial-balance3.Sood A, Mahajan R, Juyal G, et al. Efficacy offecal microbiota therapy in steroid dependent ulcerative colitis: a real worldintention-to-treat analysis ［J］. IntestRes, 2019,17:78-86.4.Li P，Zhang T，Xiao Y，et al. Timing for the second fecalmicrobiota transplantation to maintain the long-term benefit from the firsttreatment for Crohns disease ［J］. Appl Microbiol Biotechnol，2019,103:349-360.
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