本篇继续聊非特异免疫系统 （下图红框），但是重点在于其抗病毒机制。
上篇讲到的细胞指纹和MHC蛋白将会在免疫反应最出彩的过程 —— 抗原呈递中起到关键作用。抗原呈递为啥重要？因为它直接引发免疫正规军特异免疫系统的激活。这是我们后面要重点介绍的内容。
但MHC蛋白在非特异免疫抗病毒机制中已经发挥作用了。这就必须谈到非特异免疫系统中的抗病毒先锋和专业刺客，自然杀伤细胞。
迄今为止都是非特异免疫系统四员大将中的左右护法在表演，它们的特长是追逐并吞吃细胞外的敌人。
一旦敌人躲入细胞，左右护法便失去了目标，这时候，专业刺客自然杀伤细胞就开始大显身手了。和左右护法不同，自然杀伤细胞的主要任务是辨认内部出问题的细胞，然后以贴身肉搏的方法把它杀掉。所以它是非特异免疫系统中细胞免疫机制的执行者。
病毒感染和细胞病变激活核酸检测仪，释放一型干扰素。于此同时，吃得胃口大开的巨噬细胞会释放一种叫做白细胞介素12的细胞因子。
这两样东西挑逗自然杀伤细胞很有一套，每一个都可以把它撩拨得性起，如果左拥右抱，双重刺激，自然杀伤细胞更是杀机暴起，二话不说，怀揣暗器，杀将过来。
但是激动归激动，它仍然需要做好两件事，辨别和刺杀。这两件事都是通过细胞表面一系列受体来完成的。
自然杀伤细胞的辨别力
对于这么一个天然杀手，当然不能允许它滥杀无辜，它必须能够区分健康细胞和问题细胞，然后只杀问题细胞。怎么才能做到这一点？
于是MHC蛋白又来帮忙了。
体内的有核细胞，也就是几乎所有细胞，都在细胞膜上表达该个体的一型MHC（MHC I）蛋白，因此正常的MHC I表达是细胞健康的标志之一。
自然杀伤细胞有一个受体，叫做KIR，专门结合MHC I。这个结合告诉自然杀伤细胞，这是一个正常细胞，请高抬贵手。因此KIR/MHC I的结合抑制了自然杀伤细胞的活性，保证了正常细胞的安全。
当病毒入侵细胞后，它会做两件事来导致细胞表面的MHC I的数量发生变化。首先，病毒劫持了细胞的蛋白合成机制，转而拼命给自己制造蛋白，细胞自身的蛋白包括MHC I自然就变少了。另外，MHC I对于T细胞的激活至关重要。病毒听到T细胞就腿软，所以有些病毒就很聪明地去主动降低MHC I的表达，寄希望以此逃过T细胞的打击。
可谁知道，刚出虎穴，又入狼窝，病毒这一番折腾让它们成为了自然杀伤细胞的目标。
自然杀伤细胞专门寻找所谓“缺失自我”的细胞，也就是MHC I下降的细胞，MHC I下降导致KIR的抑制功能减弱，于是自然杀伤细胞便露出凶神恶煞的嘴脸。这就是'missing self hypothesis'，自然杀伤细胞的“缺失的自我”假说。你居然拿不出良民证，杀！
除了抑制型受体以外，自然杀伤细胞还有一系列激活型受体，比方NKG2D，它可以辨认细胞受到损伤时在表面产生的特殊蛋白。NCR受体则可以辨别来自病毒的蛋白。这些受体通过识别细胞表面这些新出现的蛋白来探测危险信号，进而激发了自然杀伤细胞的杀力。这就是'altered self hypothesis'，自然杀伤细胞的“改变的自我”假说。你居然篡改良民证，杀！
自然杀伤细胞的受体还有很多，它们有的把它往后拉，有的把它往前推。自然杀伤细胞最终是下手还是放行取决于这些不同受体的“合力”。
找准了问题细胞以后就要毫不留情出招了。自然杀伤细胞有三招制敌绝活，下面让我们分别一一欣赏。
自然杀伤细胞的独门灭敌三板斧
自然杀伤细胞虽然不幸沦落到非特异免疫系统，人家可是淋巴细胞的一员，和正规军T细胞B细胞是本家，随身配备着和T细胞一模一样的精良武器，包括两大杀器：一个工兵铲和一束手榴弹。这个工兵铲叫做穿孔素（perforin），这束手榴弹叫做粒酶（granzyme）。当自然杀伤细胞被激活以后，它会先释放穿孔素在目标细胞膜上噌噌地凿个洞，然后把粒酶射进去。粒酶和一般手榴弹不同，进去不会炸得血肉横飞的，它很文雅，杀人不见血，会诱导细胞自杀。还记得补体的激活是通过砍断身上的锁链吧？粒酶是一个蛋白酶，它也能通过切割锁链来激活蛋白，不过它激活的是控制细胞程序式死亡的蛋白，从而诱导目标细胞自杀而亡。
自然杀伤细胞还可以不用武器，直接靠点穴把对方点死。细胞表面有“死亡受体”，这些受体一旦激活，细胞就自动启动程序式死亡。自然杀伤细胞和后面会提到的细胞毒性T细胞就随身携带可以激活死亡受体的钥匙，只要钥匙一点，细胞就自戕而亡。
如果特异免疫系统已经启动，形成了可以辨认受损细胞的抗体，自然杀伤细胞还可以通过一个叫做CD16的受体和抗体结合，这个结合激活自然杀伤细胞，释放穿孔素和粒酶，杀死被抗体标记着的细胞。这个过程名字超长，叫做抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用 (Antibody dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC)，一般就把它简称ADCC。在这个过程中，抗体的作用是给该杀的细胞做记号，便于自然杀伤细胞的识别。
细胞因子和自然杀伤细胞的功能也息息相关。自然杀伤细胞被病毒核酸引发的一型干扰素激活后，可以释放大量二型干扰素，又称伽马干扰素，这个干扰素就厉害了，基本可以算是细胞因子家族的龙头老大。它和一型干扰素虽然同称干扰素，其实从长相到籍贯乃至功能都很不一样，唯一的共同点就是都能干扰病毒感染。伽马干扰素是引发细胞免疫的决定性细胞因子，在控制T细胞的激活以及分化中起到关键作用，同时伽马干扰素还可以作为巨噬细胞的兴奋剂，让它变成一个地道的吃货，呼吸爆不停，忙不迭地往外喷各种毒性化学分子。伽马干扰素也可以增加细胞表面MHC的表达，增加树突细胞活性，使得病毒的抗原更容易被T细胞捕获。伽马干扰素以及它手下的人马还有直接杀病毒和抑制病毒复制的功能。在病毒眼里，伽马干扰素简直是罄竹难书。
即使如此善战，自然杀伤细胞还是只能屈居非特异免疫系统，因为它的受体只能辨认固定的特征，是一种与生俱来的能力。但是自然杀伤细胞毕竟出生淋巴细胞家族，有血统优势，因此它是非特异免疫系统中唯一具有免疫记忆功能的细胞。关于这方面的研究还刚开始，但是数据表明，自然杀伤细胞在碰到病菌之前，表面形形色色各种受体的表达量是随机的。接触了被病菌感染的细胞之后，这些受体表达不再随机，而是形成一种可以有效对付某种病毒感染的特定组合，当下一次再碰到被此病毒感染的细胞，就可以立即以最佳状态投入战斗。
到此为止，非特异免疫系统里面的战士，也就是左右护法和专业刺客，都已出场。其最后一员大将，树突细胞，并不善于打仗，却精于情报工作。它的任务是带着敌人的机密信息去寻找大部队特异免疫系统，并把它们成功激活。
来源：暮色仍苍茫 2020-05-30
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