在多细胞动物的发育过程中，TP53基因家族已经进化了6亿到8亿年。40年前TP53被发现，在人类癌症中存在广泛突变。
人类p53样转录因子家族有三个基因TP53、TP63和TP73。 p53、p63和p73的蛋白质结构域相似，三个DNA结合结构域几乎相同，与相似的DNA特异性序列结合，调节一些相同基因和一些不同基因的转录。 C端结构域在大小、序列和功能上各不相同，调节DNA结合和转录，介导蛋白相互作用，所有三种蛋白质的N末端序列至少编码两个不同的转录激活结构域 。与p53相似，p63通常通过诱导细胞死亡对DNA损伤作出反应。在全身鳞状细胞上皮的产生和再生中，p63也是一个关键的转录因子，作用于颅骨、面部、四肢和中枢神经系统。纤毛上皮细胞的产生需要p73，因此在含有这些细胞的许多组织中p73起着重要作用，如雄性生殖细胞、免疫系统、听力系统、气管、肺、中枢神经系统等。漫长进化过程中，p53、p63和p73蛋白DNA结合结构域的氨基酸序列和结构被保存下来，并被用来追踪p53家族成员在动物中的起源和进化。目前鞭毛虫含有p53同源物，其DNA结合结构域和C端与人p53的DNA结合结构域和C端非常相似，鞭毛虫可能和人类有共同祖先，估计在6亿至8亿年前就生活过。p53激活
各种内在和外在的应激信号，由信号转导通路MDM2-p53节点通信的蛋白质介导的，从而导致p53转录因子的增加和激活。至少有10种不同的应激信号通过特定的蛋白质，来调节E3泛素连接酶MDM2的活性，MDM2的激活导致p53的泛素化和蛋白酶体降解。通过MDM2泛素连接酶，p53蛋白在各种细胞中的半衰期很短，从6到40分钟不等。MDM2降解或失活，可以增加p53的半衰期。这些信号在几分钟内迅速发生，稳定的p53蛋白，通过蛋白质-蛋白质相互作用（这是一个快速反应)和转录选定的基因(这是一个相对缓慢的反应）发挥作用。不同的应激信号在其转录方案中似乎有不同的反应, 从而对应激产生较慢的反应。蛋白质介导的一些内在和外在的应激信号，导致细胞中p53水平降低，至少有四种类型的应激信号：传染病、炎症、皮质醇相关的心理应激（糖皮质激素）和衰老，与细胞或组织中p53的表达和/或活性降低有关，导致p53通路和应激反应的损害或失活。为了响应特定的应激或应激组合，细胞可以激活p53信号，介导基因转录，其蛋白质产物参与一系列下游细胞信号活动，以及参与正或负调节p53和/或p53依赖转录的基因，导致下游反应以及反馈回路。p53激活受应激、细胞类型、表观遗传标记和应激组合（称为高阶整合）的影响，并启动转录程序，修复应激造成的损伤或以过度损伤杀死细胞。
在接受应激，表观遗传改变，正负调节信号之后，p53转录激活，进而调控细胞周期，凋亡，衰老，干细胞分化，代谢（降低糖合成），ROS和线粒体，DNA损伤修复等。
p53突变
@p53肿瘤中突变频率及常见突变位点
除TP53R213x和TP53T125T外，其他TP53突变都是错义突变，在p53的DNA结合核心结构域中产生单个氨基酸替换。
TP53R213x是最常见的无义突变，TP53T125T突变不会改变氨基酸，但会影响剪接。
@错义突变p53的再折叠和再激活
部分或严重展开错义突变的p53蛋白(例如，p53-R175h)或错义突变的p53蛋白，其残基的替换与DNA(例如，p53-r273h)无法结合，无法调节p53靶基因的转录。由软亲电分子、伴侣或Zn2介导的突变体P53的再折叠,恢复了p53靶点的特异性DNA结合和调控，导致p53依赖的凋亡、衰老、或代谢调控，最终消除肿瘤。p53作为四聚体与DNA结合。其他再激活机制可适用于DNA接触突变体，如p53-R273h。但是针对p53的药物基本在实验和临床前阶段。如下表供参考。喵评：很多机制影响着p53靶向分子的成药性，到目前只有两个分子进临床。对这个古老的蛋白，未来可能会有新的发现。
Baker, S. J., Markowitz, S., Fearon, E. R., Willson, J. K. & Vogelstein, B. Suppression of human colorectal carcinoma cell growth by wild- type p53. Science 249, 912–915 (1990).
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Marshall, C. et al. p73 is required for multiciliogenesis and regulates the Foxj1-associated gene network. Cell Rep. 14, 2289–2300 (2016).
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Kandoth, C. et al. Mutational landscape and significance across 12 major cancer types. Nature 502, 333–339 (2013).
来源：闲谈 Immunology 2020-06-06
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