硝酸酯类药物治疗冠心病的研究进展

【关键词】冠状动脉疾病；硝酸酯；药物耐受性

【摘要】硝酸酯类药物疗效肯定，在临床中有着广泛的应用价值，但其耐药性制约了其作用的发挥，通过注意硝酸酯类药物的应用方法及减少、抑制超氧自由基的产生可以预防或减弱硝酸酯类药物的耐药。

硝酸酯类药物是心血管治疗中应用最为广泛的一类药物，通过释放外源性一氧化氮（NO），舒张血管平滑肌。一般而言，小剂量硝酸酯类药物可扩张容量血管，使静脉回流减少及左心室舒张末期压力下降；大剂量硝酸酯类药物可扩张阻力小动脉，降低血压，减轻左心室后负荷。另外，硝酸酯类药物还有抑制血小板聚集，改善心脏结构的功能。国内对硝酸酯类药物作用特点、耐药机制及预防的进展报道较少，现综述如下。

1  临床应用进展

1.1 对心室重构的影响

心室重构是急性心肌梗死（心梗）患者病情逐渐加重的重要因素，因此血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）和?-受体阻滞剂被广泛应用于这些患者。同样，硝酸酯类药物硝酸甘油也可逆转心室重构或减轻重构的程度。Latinni等发现，在心梗后36 h内单硝酸异山梨酯加ACEI比安慰剂加ACEI更能减少心梗患者左心室收缩末期容积，同时更有利于左心室射血分数（LVEF）的改善。一项多中心的前瞻性随机双盲对照研究观察了长期经皮硝酸甘油间断应用对残存有病理性Q 波急性心梗患者心室重构的影响，研究的终点是左心室收缩未期容积指数。结果发现，对于LVEF＜ 40％的患者，以0.4m/g经皮释放硝酸甘油，6个月后左心室收缩末期容积指数显著减少。

1.2 抗血小板作用 

冠状动脉内血小板的激活和血栓形成是急性心梗和不稳定性心绞痛的主要原因，血小板持续激活不利于预后。但是即使使用了阿司匹林治疗，血小板的激活仍然存在，而这种状态可以被硝酸甘油有效抑制。Langford等发现，对于急性心梗和不稳定性心绞痛患者，应用硝酸酯类药物后血小板选择蛋白和膜表面蛋白GPⅡb\Ⅲa明显减少。Holmes等发现，虽然持续应用硝酸酯类药物可使血管对药物产生耐受性，但其抑制血小板聚集的作用并不随时间的延长而减弱。

1.3 动、静脉对硝酸酯类药物耐药的差异

 相对于动脉来说，静脉更易对硝酸酯类药物产生耐药。一项无创评价硝酸甘油耐药的研究发现，在连续经皮使用硝酸甘油后的第3d和第7d，代表静脉扩张的左房室瓣E峰的减少完全消失，而药物引起的动脉直径的增加仍然存在。由于这种差异，硝酸甘油降低心脏后负荷的作用较降低前负荷更持久。

2  硝酸酯类药物耐药的对策

硝酸酯类药物耐药的机制目前还不明确，解释这一现象的假说包括：巯基耗竭导致NO生成减少；神经内分泌激活使缩血管活性物质增多；血浆容量扩张引起的前负荷增加；继发于鸟苷酸环化酶下调引起的环磷酸鸟苷减少；磷酸二酯酶活性增高导致环磷酸鸟苷分解增多；超氧阴离子促进NO的耗竭等。然而给予补充巯基、利尿、抗氧化剂等相应治疗并未取得一致的积极结果。因此人们希望从其他方面来预防或改善硝酸酯类药物的耐药。

2.1  注意硝酸酯类药物的应用方法

 硝酸酯类药物耐药与临床使用的药物类型、剂型无密切关系，但与药物使用方法和剂量密切相关，因此临床使用时应该注意。

2.1.1 正确使用硝酸酯类药物

 目前，硝酸酯类药物的使用存在很多问题，一份问卷调查发现，应用异山梨醇硝酸酯常规制剂时，大部分患者依从性差，未按规律服用，同时85％ 的患者超出了所推荐的剂量；相反，缓释制剂的使用比较规范。另外，大部分劳累性心绞痛患者，就如何预防性服用硝酸酯类药未得到医务人员的指导。这些问题容易导致耐药的出现。

2.1.2 不同途径联合给药

 连续静脉应用硝酸酯类药物是产生耐药的主要原因，而这种给药途径在急性心梗时又是必要的。这一矛盾可以通过不同途径联合给药来解决。Maciejewicz等发现，对于肌酸磷酸激酶（CPK）＜2000U/L的下壁心梗患者，静脉应用硝酸甘油24h后改用单硝酸异山梨酯50mg，1次/d口服，在第10～42d观察到左心室舒张末期容积明显减少。

使用硝酸甘油24h 以上的患者，如果突然停药，还可以引起反弹性血管收缩而产生“ 假耐受” 现象Kelly 等观察了硝酸甘油静脉用药后改为硝酸异山梨醇酯口服的效果。结果发现，急性冠脉综合征患者血管不但未收缩，反而进一步舒张，同时也未发现耐药现象。中华心血管学会制定的2005年急性心肌梗死治疗指南更是明确了硝酸酯类药物的使用原则，即静脉使用硝酸甘油的患者，2d后改为口服。

2.1.3 小剂量给药

 较低剂量硝酸酯类药物的应用并未发现明显的耐药现象。在Mahmarian 等的研究中，经皮释放硝酸甘油，0.4mg/h，每隔12小时释放1 次，6个月后心室收缩末期容积指数显著减少；而剂量为0.8mg/h和1.6mg/h的硝酸甘油并未发现明显效果，推测硝酸甘油耐药限制了高剂量硝酸甘油的作用。

2.1.4 间断给药

以往的研究指出，一个0～12h的间断期能有效防止硝酸酯类药物的耐药。最近的动物实验也发现，缓释硝酸异山梨醇酯每隔8. 4 给药能对容量负荷过重的慢性心力衰竭患者产生持续的降血压作用，同时并未产生耐药。

2.2 减少或抑制超氧自由基的产生

2.2.1 连续经皮硝酸甘油治疗24～48h就完全耐药，虽然其发生机制目前还不清楚，但有证据表明硝酸甘油改变一氧化氮合酶（NOS）活性、减少左旋精氨酸和触发超氧阴离子的产生可能是主要原因。一个安慰剂对照的交叉研究发现，经皮硝酸甘油加口服左旋精氨酸能明显提高稳定型心绞痛患者踏车行走时间，因此认为左旋精氨酸可以调整或预防连续经皮硝酸甘油治疗的耐药。

2.2.2 降血脂治疗是冠心病治疗的又一重要方面，他汀类药物由于其有效、安全的降血脂作用而广泛应用于冠心病的防治中。令人们感兴趣的是其可能存在的对抗硝酸酯类药物耐药的作用。多个动物实验发现，通过降低氧化应激，减少超氧阴离子的产生，他汀类药物可以有效预防硝酸酯类药物的耐药。

综上所述，硝酸酯类药物通过扩张血管、抑制心脏重构及抗血小板作用来有效治疗冠心病；同时，通过采取有效的措施，可以预防或减弱硝酸酯类药物耐药的产生。