编者按：2022年美国临床肿瘤学会年会（ASCO 2022）于当地时间6月4日在五大湖畔芝加哥举行。本次大会上，肾癌领域报告的一些后续治疗分析以及新型治疗药物的应用为我们提供了更多的临床思考，尤其是在免疫联合治疗时代，肾癌的系统治疗应该如何进行排兵布阵，才能最大限度的延长患者生存？《肿瘤瞭望》特邀北京大学肿瘤医院盛锡楠教授对2022年ASCO大会肾癌领域的最新研究进展进行介绍和点评如下。
早期
辅助治疗
KEYNOTE-564研究已证实，与安慰剂相比，帕博利珠单抗辅助治疗可显著改善中高危透明细胞肾细胞术后患者的DFS（HR 0.63，95%CI：0.50~0.80，P=0.0010；ASCO-GU 2022）。2022年ASCO大会报道了该研究的额外疗效分析，包括至首次后续治疗时间（TFST：首次接受后续药物治疗或任何原因死亡的时间）和二次进展时间（PFS2：从随机到下一线治疗进展或任何原因死亡）。
这次额外疗效分析中，帕博利珠单抗组和安慰剂组分别有67名（13.5%）和99名（19.9%）患者接受了≥1线的后续治疗；分别有90.0%（60/67）和85.9%（85/99）接受了抗VEGF/VEGFR靶向治疗；分别有23.9%（16/67）和59.6%（59/99）接受了抗PD-1/PD-L1治疗。结果显示，帕博利珠单抗组的TFST（HR 0.67；95%CI：0.50~0.90）和PFS2（HR 0.57；95%CI：0.39~0.85）均比安慰剂组有所延长。
分析TFST和PFS2主要有两层意义。首先，既往中期分析数据已证实帕博利珠单抗辅助治疗可显著改善患者DFS，那么在辅助治疗阶段加入抗PD-1是否会影响患者的后续治疗？研究结果显示帕博利珠单抗的TFST和PFS2均可延迟，进一步肯定了帕博利珠单抗辅助治疗的获益。其次，由于早期患者的生存期较长，OS受到后续治疗等诸多因素的影响。通过这些后续治疗的额外疗效分析，我们可以更好地了解这些治疗方案的临床价值，不用等待漫长的随访过程，让这些创新疗法更快地改变临床实践。
围手术期治疗领域，今年ASCO大会还报道了mTOR抑制剂依维莫司辅助治疗的EVEREST（SWOG S0931）研究。该研究启动于靶向治疗时代，十余年来，索拉非尼、培唑帕尼、舒尼替尼、阿昔替尼等小分子TKI的辅助治疗研究相继出炉。EVEREST研究可谓辅助靶向治疗时代的“收官之作”，尽管受到了广泛的关注，但并未获得预期的阳性结果。
该研究入组患者比较宽泛，包括了中危（pT1 G3-4 N0至pT3a G1-2 N0）和极高危（pT3a G3-4至pT4 G-any或N ）的患者。结果显示依维莫司相较于安慰剂治疗，可带来RFS改善（HR 0.85，95%CI：0.72~1.00；P= 0.0246），但没有达到预设的统计学的显著性（0.022）；因此总体研究并未达到研究主要终点，但在极高危亚组患者中复发风险则可以显著降低21%的复发风险（HR 0.79，95%：0.65~0.97；P= 0.011）。
EVEREST研究是一项阴性结果，目前还改变不了临床实践，但可以给我们带来了一些有益启示，肾细胞癌的辅助靶向治疗或免疫治疗应该进行更为严格的人群筛选。结合既往的辅助靶向治疗研究来看，大多数入组患者过于宽泛，涵盖了T1-T4的患者；舒尼替尼的S-TRAC研究由于入组的是T3及以上的患者，使其成为唯一获得DFS阳性结果的单靶辅助治疗研究，也因此被FDA批准辅助治疗适应症（但由于没有OS获益，国内外认可度也不高）。目前来看，KEYNOTE-564研究正在改变肾细胞癌辅助治疗的临床实践。对于T3、T4或淋巴结阳性等高危患者，国内外指南均推荐这部分患者可以接受PD-1单抗的辅助免疫治疗。相较于PD-1单抗，小分子TKI的优势在于口服、简便，未来可以进一步探讨在极高危人群中PD-1单抗和小分子TKI的优化选择。
晚期
一线治疗
晚期肾癌一线治疗的6项关键III期研究，逐渐开启了免疫联合靶向治疗的时代。目前，国内外指南推荐中高危患者首选免疫联合靶向治疗，低危患者可以选择靶向治疗，但越来越多的研究显示治疗获益也是倾向于免疫联合靶向治疗。今年ASCO大会报告了KEYNOTE-426和CLEAR两项一线治疗研究中接受免疫联合靶向治疗后的后续治疗分析。
KEYNOTE-426是第一个不区分PD-L1表达和危险分层，免靶联合治疗（pembro＋axi）在整体人群获益的III期研究，既往报道与舒尼替尼相比，pembro＋axi一线治疗可显著改善患者的OS、PFS和ORR。这次探索性分析了PFS2（从随机分组到第一次后续治疗进展或任何原因死亡的时间）。pembro＋axi组和舒尼替尼组分别有47.2%（204/432）和65.5%（281/429）接受了≥1线数的后续治疗；分别有11.3%（23/204）和54.8%（154/281）后续接受抗PD-1/PD-L1治疗；分别有82.8%（169/204）和43.4%（122/281）后续接受抗VEGF/VEGFR治疗。结果显示pembro＋axi组的PFS2相较于舒尼替尼组延长了1年多（40.1 vs 27.7个月；HR 0.63，95%CI：0.53~0.75）。IMDC中/高危患者获益更明显（32.1 vs 20.1个月，HR 0.62），但IMDC低危患者获益也倾向于免靶联合治疗（46.0 vs 39.9个月；HR 0.68）。
CLEAR研究则是目前几项免疫联合一线治疗III期研究中获得最长PFS和最高ORR的，“可乐组合”（Pembro＋LEN）的中位PFS和ORR分别达到23.9个月和71%。遗憾的是，由于仑伐替尼在国内尚没有肾癌相关适应症，所以国内在免靶联合治疗中，更多的选择是阿昔替尼。这次ASCO大会同样报告了CLEAR研究的后续治疗分析。Pembro＋LEN组和舒尼替尼组分别有33.0%（117/355）和57.7%（206/357）接受了后续治疗；分别有30.4%和33.6%接受后续抗VEGF治疗，分别有8.2%和43.1%接受后续抗PD-1/L1治疗。相较于舒尼替尼组，Pembro＋LEN组患者的PFS2有显著延长（NR vs 28.7个月；HR 0.50，95%CI：0.39~0.65，P＜0.0001）。
KEYNOTE-426、CLEAR的后续治疗分析显示一线治疗使用免疫联合靶向治疗获益优于一线使用靶向治疗，而不需要太过于依靠IMDC等危险分层来选择一线免靶还是靶向治疗。但这些研究中，我们并不知道具体的后续治疗方案以及不同后续治疗方案之间的差异，而且需要更多患者的后续治疗研究数据，甚至开展前瞻性设计研究来探讨。虽然国内还没有一线免疫治疗获批，但相信随着这些研究证据的更新补充，会进一步影响未来的临床实践。
晚期
后线治疗
晚期肾癌后线治疗一直是大家关注的另一个焦点，前几年主要集中在免疫检查点抑制剂、抗VEGF等免疫、靶向治疗，较少有新靶点药物的报道。缺氧诱导因子2α（HIF-2α）是肾细胞癌的关键致癌因子之一，HIF-2α抑制剂MK-6482-001（belzutifan）的作用部位更靠近抗血管生成通路的上游，美国FDA已经批准其用于VHL相关肾癌的治疗。
2022年ASCO大会报道了一项I期LITESPARK-001研究随访3年的数据。该研究入组了55例接受过≥1线治疗的晚期ccRCC患者，其中71%的患者既往接受过抗VEGF或抗PD-1/L1等常规治疗，既往中位治疗线数达3。在这种情况下，MK-6482仍可获得25%的ORR和14.5个月的中位PFS，这样的疗效和生存获益在晚期肾癌三四线治疗中还是非常抢眼的。在安全性方面，MK-6482治疗最常见的3级TRAEs是贫血（24%）和缺氧（13%），没有4级或5级的TRAEs。该研究显示了MK-6482-001在晚期肾癌中的疗效和安全性良好，值得进一步研究和应用。
实际上，MK-6482距离我们并不遥远，我们中心已经在国内牵头启动了相关的研究。一项是MK-6482联合仑伐替尼用于常规治疗失败后的晚期肾癌患者，另一项则是MK-6482联合仑伐替尼和帕博利珠单抗的“三联方案”用于晚期肾癌的一线治疗。从目前入组患者的反馈来看，MK-6482-001联合双药或三药联合治疗的疗效确实不错，后续我们也会开展与单药治疗对比的对照性研究。总体来看，联合治疗应该是未来的探索方向，国外已经有MK-6482联合卡博替尼的研究报道。MK-6482将为患者提供新的后线治疗选择乃至向前线拓展，我们对此充满期待。
今年ASCO大会还报道了另一种新型双免治疗方案——MEDI5752。提到双免联合治疗，我们往往想到在Checkmate-214研究中，Nivo＋Ipi能够改善患者的PFS和ORR。而2022年ASCO大会报道的这项剂量探索阶段的FTIH研究，采用的是一种抗CTLA-4和抗PD-1的单价双特异性抗体MEDI5752。实际上，CTLA-4和抗PD-1双特异性抗体在其他实体瘤中已经有研究报道，而这项FTIH研究是首个报道双特异性抗体治疗晚期肾癌的临床研究。
该研究共入组了46例经治的晚期肾癌患者，包括剂量递增阶段（ESC）19例和扩展阶段（EXP）27例。这些患者中有69.2%为IMDC中/低危。结果显示，MEDI5752治疗的ORR为36.8%（ESC）~38.5%（EXP），DCR为63.2%~73.1%，中位DCR为13.8个月~NR；而EXP一线治疗患者的ORR和DCR则可达58.3%和91.7%。但安全性方面显示毒性作用似乎也有所增加，3/4级TRAEs为68.4%~74.1%，治疗中断率也达57.9%~70.4%。为了更好地确定风险-获益，该研究将在一线治疗扩展队列中摸索新的治疗剂量。
从这项研究可以看到，MEDI5752这种新型的抗CTLA-4和抗PD-1特异性双抗疗法显示了良好抗肿瘤活性。目前，临床前或临床研究中也有抗PD-1和抗VEGF等其他双抗疗法的研发。从双药或三药的联合治疗，到双靶点乃至多靶点的联合抑制，联合治疗应该是肾癌系统治疗的方向，单独免疫治疗不再是主流，而应该是免疫联合TKI，毕竟透明细胞肾细胞癌等肾癌仍是一种富血供的肿瘤。
盛锡楠
主任医师，博士生导师
北京大学肿瘤医院泌尿肿瘤内科副主任
2021年度中国泌尿肿瘤杰出青年
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
CSCO肾癌专家委员会秘书长
CSCO尿路上皮癌专家委员会常委
中国抗癌协会泌尿肿瘤专委会肾癌学组委员
中国抗癌协会泌尿肿瘤专委会少见类型肾癌协作组副组长
北京肿瘤防治研究会泌尿肿瘤分委会候任主任委员
北京抗癌协会泌尿生殖肿瘤专委会青委会主任委员
北京医学会肿瘤分会常委
长期从事肾癌、膀胱癌、前列腺癌等泌尿与皮肤肿瘤的临床与转化医学研究，在晚期泌尿肿瘤与黏膜黑色素瘤的综合治疗方面积累了丰富的临床经验。重要成果发表于J Clin Oncol，Clin Can Res，Eur J Cancer等重要SCI期刊，影响因子累计超过200分，文章被引入美国NCCN肾癌诊治指南、英国头颈部黏膜黑色素瘤指南。作为主要成员获中国抗癌协会科技奖二等奖，中华医学会科技奖三等奖等。
联系客服
