新希望|干细胞疗法应用前景

 

不知何时，一种伴随着失眠的健忘症袭击了整座村庄。村民们不得不开始与健忘作斗争，他们给每样东西上贴上名字的标签。但随后便发现即使记起了东西的名字，也总有一天会忘记它的用途。于是标签变得复杂起来，开始说明每件东西的用途，可这好像也没用，一旦他们忘记了字的意义又该怎么办……

——马尔克斯《百年孤独》

这是马尔克斯所著小说《百年孤独》中所出现的情节，看起来夸张而荒诞。但在现实生活中，相当一部分人，最后不可避免的会渐渐忘记一切。因为他们患上了阿尔兹海默症。

历史上，著名政要铁娘子撒切尔、美国前总统里根、英国首相威尔逊等都是阿尔兹海默症患者。包括马尔克斯本人，都是阿尔兹海默症患者。

有数据统计，目前全球约有2600多万阿尔兹海默症患者。而阿尔兹海默症不仅影响着患者本身的生活和健康，也会给一个家庭带来不只经济上的负担，甚至还要面对患者逐渐丧失理智的无能为力和心理压迫。

在我们日常所看的影视剧中也有所体现：

电影《我脑海中的橡皮擦》女主被确诊阿尔兹海默症

纪录片《奇遇人生》采访身患阿尔兹海默症的男主人公

据世界卫生组织（World Health Organization，简称WHO）表示，全球患有阿尔兹海默症的人数正在急剧增长，已经成为了影响人类健康的重要疾病之一。

因此，开发新的治疗方法已迫在眉睫。干细胞治疗阿尔兹海默症成了一项寄托着人们希望的疗法。

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 阿尔兹海默症概述 

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是最常见的衰老性神经退行性疾病，最显著的特征是大脑皮层中神经元和突触的慢性丧失，以及大脑质量的显著降低。

患者逐渐出现记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现，最终死于各种并发症。

阿尔兹海默症可分为早发型 AD（<65 岁发病）和晚发型 AD（>65 岁患病）。导致这种疾病的因素有很多，但遗传是其主要风险因素之一。

《2018年世界阿尔茨海默病报告》显示全球目前平均每3秒钟新增一位痴呆症患者。全球阿尔兹海默患者增长迅速，其中中国患者就占20%。

Behl C、Moosmann B 2002年发表在《生物化学》的文章提到AD主要原因是大脑皮层和海马等部位以胆碱能神经元为主的神经元丢失。

阿尔兹海默症的治疗方法有很多种，应用较广泛的方法有常规疗法、药物疗法、怀旧疗法等。

对比显示，目前的治疗方法像常规疗法和怀旧疗法治疗效果不明显，只能达到延缓症状的作用。应用较多的药物盐酸多奈哌齐能有效改善患者的症状和生活质量，但副作用较为严重，发生率高达42%。

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 治疗阿尔兹海默干细胞在努力 

迄今为止，尚未有明确能够治疗阿尔茨海默病(AD)的方法。干细胞领域在再生医学，尤其是神经退行性疾病方面有着广阔的应用前景，各种类型的干细胞已被用于AD的临床前/临床试验。

1.间充质干细胞(MSCs)

自从上个世纪70年代，Friedenstein等人在骨髓中发现MSCs以来，MSCs一直是研究最多的成体干细胞类型，尤其是退行性疾病中。目前，MSCs几乎可以从所有组织中分离出来，如脂肪组织、嗅球，胎盘，脐带血，羊水。

MSCs具有归巢性，移植后可转移到损伤和炎症部位。已有研究显示，MSCs可通过释放促血管生成因子（VEGF）来增强损伤后的局部血管生成。此外，MSCs通过激活小胶质细胞而触发免疫反应，而小胶质细胞又可触发抗炎反应。

事实上，MSCs已被发现将小胶质细胞表型从经典激活转为交替激活，导致AD模型中促炎细胞因子水平降低，抗炎细胞因子水平升高。此外，由于激活后的小胶质细胞具有较高的降解Aβ沉积的能力。

因此，MSCs介导的对小胶质细胞的调控可显著减少Aβ沉积，改善记忆障碍。MSCs直接移植到海马内，还可改善小鼠的认知能力，并通过Wnt信号通路增强海马神经的发生，从而促进内源性修复。

MSCs还被证明可以改善新生血管，导致记忆和学习缺陷的恢复。

2.神经干细胞（NSC）

近年来，NSC移植成为AD研究的主线之一。

必须指出的是，成人神经发生在两个特定的“神经源性”脑区：(1)位于海马齿状回的颗粒下区，产生新的齿状颗粒细胞；(2)侧脑室心室下区，即在通过吻侧流迁移到嗅球前产生新神经元的区域。

其他研究，结合了神经生长因子(NGF)和脑源性神经营养因子(BDNF)对神经干细胞分化的影响，显示神经干细胞的神经生成率增加，这对于未来的临床应用，特别是在剂量优化方面具有重要意义。

此外，神经干细胞还通过抑制胶质细胞和Toll样受体-4介导的炎症通路激活，下调促炎症因子，改善认知功能缺陷，对AD炎症表现出明显的神经保护作用。

NSC 能够通过增加线粒体数量和线粒体蛋白表达来促进线粒体生物发生，从而改善认知结果。这些结果是很重要的，因为线粒体生物能量学的缺陷通常先于AD的发病。然而，应该指出的是，在AD晚期，NSC未能恢复行为/认知缺陷。

王飞翔教授等在《干细胞治疗阿尔茨海默病的研究进展》中提到牙源性干细胞因为其独特的发育来源——神经嵴，在恢复受损神经元功能方面独具优势。

3.干细胞作用机制：

替换损伤和丢失的神经细胞：干细胞可分化为胆碱能神经元，与宿主整合，修复神经通路，直接替代丢失神经元；

 

分泌营养因子：干细胞可分泌神经营养因子如NGF、脑源性神经营养因子(BDNF)、NT-3 等促进细胞存活，增加突触连接，改善认知功能；

 

抗淀粉样蛋白生成：干细胞移植减少Aβ水平，减轻Aβ毒性反应，利于移植细胞存活及认知恢复；

 

抗炎症反应：干细胞移植减少促炎因子白细胞介素(IL)-1β、IL-6、肿瘤坏死因子(TNF)-α、诱导型一氧化氮合酶(iNOS)表达，发挥神经保护作用；

 

促进内源性干细胞激活：外源性干细胞移植改善脑内微环境，利于内源性干细胞存活并刺激其激活；

 

提高脑内神经元代谢活动：干细胞移植增加神经元之间连接及代谢，改善认知功能。

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展望 

干细胞治疗AD有着很好的应用前景，但仍需解决多方面的实际问题和理论问题。例如，如何将干细胞输送到目标脑区的最佳方法，仍有待商榷。

AD具有复杂性，疾病进程中间没有明显的分期，单一的干细胞疗法似乎不太可能有效地治疗AD患者。这是细胞疗法面临的主要障碍之一。

但我们坚信随着医学科技的进步，我们终将克服关山险阻，达到胜利的彼岸。

也许你遗忘了世界，却不会被世界遗忘。