年轻大脑的脑脊液能改善老年小鼠的记忆力

原文作者：Jude Coleman

脑脊液中的一种蛋白能促进增加维持脑功能的细胞。

几十年来，科学家一直在尝试解答为什么记忆力会随着年龄增长而退化。如今，他们似乎找到了一种解药——年轻大脑的脑脊液[1]。

《自然》近日发表的一项研究显示，年轻小鼠的脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）能改善老年小鼠的记忆功能。直接向大脑注射年轻的脑脊液，似乎能增强老年小鼠神经元之间的传导性，改善记忆的形成和调取过程。该团队还指出，这种改善在很大程度上要归功于脑脊液中的一种蛋白。

“无论是从基础科学还是从治疗前景的角度，这个发现都让人无比激动。”麻萨诸塞州波士顿儿童医院的神经生物学家Maria Lehtinen说。

脑脊液是中枢神经系统版本的血浆，是包围大脑和脊髓、起缓冲作用的液体，含有非常重要的离子和营养物质，对于正常脑发育而言必不可少。很多医生将其作为衡量脑健康的指标以及神经学疾病的生物标志物。但是，随着哺乳类动物的年龄增长，脑脊液的能力也会变差。该研究共同作者、斯坦福大学的神经科学家Tal Iram说，这些改变可能会影响与记忆相关的细胞。“那么将这些细胞重新暴露在年轻脑脊液中有用吗？”她问道，“这正是我们想回答的主要问题。”

记忆测试

Iram和她团队首先让老年小鼠拥有一段它们能够记住的经历。团队给20个月龄的小鼠的足部施加三种微小的电击，同时伴随一些光线和声音，让它们在光线和电击之间建立联系。之后，团队给一组8只小鼠的大脑灌注了10周龄小鼠的脑脊液，又给对照组的10只小鼠灌注了人造脑脊液。

三周后，团队给小鼠播放了相同的声音和光线，但这次没有电击——重现它们害怕的环境，但没有施加令它们害怕的行动。接受年轻脑脊液的小鼠在40%的情况下能想起电击并僵住，但接受人造脑脊液的小鼠只有18%的情况会这么做。研究结果表明，年轻脑脊液能修复衰老大脑退化的部分功能。“更大的启示在于，大脑依然有可塑性，我们有办法改善大脑的功能，”研究共同作者、斯坦福大学神经科学家Tony Wyss-Coray说，“这些功能并没有完全丧失。”

这项关于脑脊液的研究受到了Wyss-Coray过去研究的启发——Wyss-Coray之前的研究表明，年轻小鼠的血浆或能修复老年啮齿动物的记忆功能[2,3]。（参见：年轻人的血液，能否让衰老的大脑重新恢复活力？）Alkahest是Wyss-Coray在加州圣卡洛斯联合创立的一家初创公司，该公司已经开展的小规模试验显示，患有痴呆症的小鼠和人群在使用了该公司的血浆制品后有一定的认知受益。虽然其他团队也在探索使用年轻血浆的不同方式，但整个领域仍属于刚刚起步。

脑神经网络

海马体是大脑的记忆中心，负责形成记忆、保留记忆、调取记忆。因此，该团队也选择这个海马形状的结构来阐释年轻脑脊液为何能增强老年小鼠的记忆功能。研究团队发现，海马体会上调与少突胶质细胞相关的基因。少突胶质细胞会在神经元的尾巴周围产生髓鞘，其作用类似于“脑神经网络的塑料涂层”，Wyss-Coray解释道。和导线绝缘的原理一样，这种保护层能增强神经元的传导性。具体而言，这些脑脊液能帮助产生更多的少突胶质前体细胞，即早期的少突胶质细胞。产生更多能让神经连接绝缘的细胞，就有助于维持正常的脑功能，Wyss-Coray说道。

研究人员还从这些脑脊液里分离出了一种蛋白，另一项分析发现这种蛋白是改善记忆的一个很有希望的靶标：成纤细胞生长因子17（Fgf17）。注射Fgf17与注射脑脊液具有相似的记忆修复效果。不仅如此，将阻断Fgf17功能的一种抗体输入小鼠体内，就会损伤这些小鼠的记忆能力。Wyss-Coray和Iram已经为他们关于Fgf17的研究结果申请了专利。

技术难题

Iram用了一年多的时间才将从脑脊液抽取到向另一个大脑灌注的流程完全优化。她说，取脑脊液的过程很难，必需做到分毫不差。沾染血液的脑脊液都要报废。大脑的颅内压处于一种非常精妙的平衡，因此灌注过程必须很慢，而且只能选择脑内特定位置：脑室。这种小心翼翼的操作过程对于人体应用可能带来了挑战，在加州Buck衰老研究所研究阿尔茨海默病和帕金森病的Julie Andersen说。

Lehtinen说：“这些实验需要大量人力，而且很难成功。他们确实做了很多出色的工作。”Lehtinen在《自然》同时发表的一篇新闻与观点文章中写道[4]。

Iram和Wyss-Coray认为，虽然Fgf17和脑脊液看上去就像保障脑健康的灵丹妙药，但搞清楚脑脊液与少突胶质细胞的相互作用方式，以及这些细胞如何参与了记忆过程，对于我们理解大脑衰老具有重要意义。除了Fgf17，脑脊液中的其他因子可能也影响了认知功能，Andersen和Lehtinen说。

虽然抽取脑脊液的过程很难，但Lehtinen认为这种液体在病人群体中并不稀缺。“我们确实可以开始设想研发新疗法的不同方式了。”

参考文献：

1. Iram, T. et al. Nature 605, 509–515 (2022).

2. Villeda, S. et al. Nature Med. 20, 659–663 (2014).

3. Castellano, J. et al. Nature 544, 488–492 (2017).

4. Zawadzki, M. & Lehtinen, M. K. Nature https://doi.org/10.1038/d41586-022-00860-7 (2022).

原文以Young brain fluid improves memory in old mice为标题发表在2022年5月11日《自然》的新闻版块上