撰文 Kenneth Miller
翻译 何伟雄
审校 魏潇
在斯坦福大学医学院，本·巴雷斯（Ben Barres）办公桌后面的窗台上放着一个他本人的大脑模型。对于一般人来说，这个根据 MRI 扫描结果 3D 打印出来的塑料块并没有什么特别之处。它和这位神经生物学家办公室中的文件、咖啡杯、徽章和奖杯混杂在一起，这并不能反映出巴雷斯对人类作出了怎样的贡献：他的研究改变了我们对大脑的理解，并且告诉了我们大脑是如何出现问题的。
巴雷斯是神经胶质细胞（glia cells）研究的先驱。这类细胞构成了人脑的 90％，但比能以闪电般的速度传递思想和感觉的神经元（neuron）所受到的关注程度要低得多。
长期以来，神经胶质细胞一直被认为是一个维修工，行使例如运送营养物质和清理废物这样一些单调乏味的任务，偶尔还会在大脑遭受伤害或感染时进行防御。然而，在过去的 20 年里，巴雷斯的研究表明，在生命的各个时期，神经胶质细胞在大脑发育和控制神经元行为上均发挥着核心作用。
伦敦大学学院（London College London）的名誉教授，生物学家马丁·拉夫（Martin Raff）说：“他做出了令人惊叹的革命性发现。“
最近，巴雷斯和他的合作者做出了一些发现，这些发现可能会使青光眼、多发性硬化症、阿尔茨海默症和中风等神经退行性疾病的治疗发生革命性的改变。他们的研究结果表明，导致这类疾病的原因很可能是神经胶质细胞对神经元的作用从营养转变成了摧毁。旨在阻止这种变化的药物的临床试验刚刚开始。
一个 3D 打印的巴雷斯的大脑模型放在他斯坦福大学的办公室里
巴雷斯说：“我希望我能活得久一点，看看这项研究是如何发展下去的。”去年，61 岁的他被诊断为胰腺癌。这种疾病的五年存活率只有 8％。通过化疗，免疫治疗和放射疗法（以及各种药物来抵消副作用）等积极治疗方案，他目前的身体状况还能够保证每天都前去实验室工作。但是，他正在为死亡的提前来临做准备。他计划在身故之后把大脑捐献用于解剖，并且希望趁自己在还在世的时候尽量去破解关于神经胶质细胞的一些仍未被破解的谜团。
巴雷斯身材矮小，秃顶，留着稀疏的胡须，戴着无框眼镜，穿着工装裤。他在回顾自己一生的时候出乎意料地平静。他说：“我真的不太在意死亡。我只是很遗憾有太多的事情我将无法再去探索。有太多我想去了解的事情了。“
巴雷斯的大脑有自己的故事：虽然被安排在一个女性的身体里，但它一直认为自己是个男性。虽然导致跨性别者出现的生物学基础仍然未知，但是巴雷斯怀疑，这是由于他母亲在怀孕时为防止流产所使用的类睾酮药物导致了这种情况。而他的异卵双胞胎妹妹显然没有受到影响。
在巴雷斯小时候，他更喜欢玩具卡车而不是洋娃娃。他，或者说是她——幼年时期的芭芭拉（Barbara，巴雷斯幼时作为女孩的名字）讨厌穿连衣裙，却渴望加入童子军。在 6 岁时，她进一步违背了那个时代的性别规范，她决定长大后要成为一名科学家。不久，她就开始摆弄化学工具箱和望远镜。
巴雷斯的父亲是新泽西州西奥兰治的推销员，母亲则是家庭主妇，他们只是把她看作是一个假小子。但是其他人觉得她是个古怪的人。巴雷斯回忆道：“我小的时候总是很孤单，但是我从来没有因此感到不快乐。因为我总是有实验可做，有机械可以拆解。在 8 年级时，她将目光投向了麻省理工学院。虽然她的高中辅导员极力劝阻她——麻省理工学院在 1972 年很少录取女孩，那些被录取的女孩也像巴雷斯一样是数学队的队长——她被提前录取了，成为了家里第一个上大学的人。
在麻省理工，神经心理学先驱汉斯·卢卡斯·托伊贝尔（Hans-Lukas Teuber）教授的课程使得巴雷斯对大脑着了迷。在获得了生命科学的本科学位后，她先去了达特茅斯学院（Dartmouth College）的医学院，之后又去了纽约市的威尔康奈尔医学中心（Weill Cornell Medical Center）实习。她在几个神经病理学实验室轮转的过程中，她遇到了一种叫做神经胶质增生（gliosis）的现象，这种现象在每一种中枢神经系统的急性或慢性损伤中都会出现——神经胶质细胞在受损区域增殖并改变了形状，释放出一系列复杂的化学信号。巴雷斯透过显微镜，凝视着。她想知道：“这究竟代表了什么？”在当时没人可以告诉她。
神经胶质细胞由 1856 年由德国病理学家鲁道夫·菲尔绍（Rudolf Virchow）发现并命名，他推测这种细胞的功能是固定神经元，因此将其命名为神经胶质细胞（neuroglia），或“神经胶水”（nerve glue）。到了 1920 年，科学家们已经确定了神经胶质细胞的三种基本类型：因胞体呈星形而得名的星形胶质细胞（astrocytes），;覆有枝状突起的小胶质细胞（microglia），和通过触手锚定在神经纤维或轴突上的少突胶质细胞（oligodendrocytes）。
在巴雷斯刚接触到神经胶质细胞的年代，研究人员已经知道少突胶质细胞形成被称为髓鞘的脂类隔离层，从而包裹神经元的轴突。他们推测，小胶质细胞（它就像是我们身体内的免疫细胞）能吞噬分子碎片和通过血脑屏障的病原体。星形胶质细胞则为神经元提供营养物质并负责排出废物。
但神经胶质细胞仍有许多特性不为人所知。比如在神经胶质增生过程中，星形胶质细胞与神经损伤的愈合和恶化有关。科学家们不确定它们是有益的还是有害的，也不清楚神经胶质细胞之间、神经胶质细胞与神经元之间是如何相互交流的。
我们正在利用越来越先进的工具解答这些问题，研究人员已经能够使用实验室合成的分子来测量基因活性、探测细胞功能。但是由于神经胶质细胞缺乏快速传递神经冲动的能力，并且被认为在健康的大脑中是不活跃的，所以很少有科学家认为它们值得研究。
然而，巴雷斯早就习惯了自己走自己的路。1983年，巴雷斯追随自己对这些被忽视的神经胶质细胞的兴趣，来到哈佛大学攻读博士。她的才华和动力给她的导师大卫·科里（David Corey）留下了深刻的印象，尽管科里不是一个专攻神经胶质细胞的学者，他依然鼓励巴雷斯在这方面进行探索。他还促成了巴雷斯与伦敦大学学院（University College London）的拉夫的学术交流。在几年之前，拉夫识别了一些特定免疫细胞上的表面蛋白（这是了解它们结构和行为的第一步），当时正在尝试在神经胶质细胞上做同样的事。当拉夫从伦敦飞来美国进行学术讲座时，两人交换了彼此的意见，从此开启了双方横跨大西洋的通信交流。
作为一名研究生，巴雷斯成为了当时使用各种现有方法研究神经胶质细胞的专家。她也创造了一些重大的技术改进，并发表了许多开创性的研究结果。巴雷斯是第一批证明神经胶质细胞能够产生电化学信号和神经递质受体、具有自身独特的发送和接受信息机制的人。
1990 年，巴雷斯前往伦敦，并成为了拉夫实验室的博士后。这位现年 79 岁的著名生物学家回忆说:“她非常非常聪明，比我所知道的任何科学家都要勤奋努力。有时她会睡在我的小办公室里，早晨我打开门的时候偶尔会撞到她的头。”在伦敦大学学院，巴雷斯源源不断地发表论文，描绘出神经胶质细胞的复杂生理特征（特别是少突胶质细胞的发育过程）， 并为提取和培养这些她所痴迷的“脆弱细胞”创造新的技术。
1993 年， 巴雷斯来到斯坦福大学担任助理教授，并拥有了自己的实验室。她对自己的工作感到满意，但是生活中性别倒错的压力却越来越难以承受。巴雷斯表示自己很多时候都想到过自杀。虽然她平时的装扮很中性——短发、T恤、牛仔裤，她却从来没有向任何人说过，她觉得自己更应该是个男人。“谈论这类事情只会显得很怪异。当时互联网几乎不存在， 我甚至不知道跨性别（transgender）这个词。“
Marcio Jose Sanchez/Associated Press
两年后，41 岁的巴雷斯被诊断出患有乳腺癌。她看到了一个让她的身体与她的大脑统一的机会。巴雷斯对医生说，“当你切掉我右边患癌的乳房时，请把左边健康的乳房也切掉。”她解释说她的母亲 40 多岁时死于乳腺癌，尽管还没有相关的检测，但她怀疑这种这种易感性是遗传的。另外，她补充道：“我不想拥有乳房。”
不久之后，巴雷斯在《科学》上发表了她学术生涯中第一个重要研究：她发现，在缺乏神经胶质细胞的条件下培养的神经元形成的突触较少（突触是一个神经元把神经冲动传到另一个神经元的连接点），而且这种环境下新形成的突触存在功能障碍。这是神经元需要通过神经胶质细胞的信号调控才能发挥作用的第一个确凿证据。
巴雷斯在 1997 年获得了终身教职。那年秋天，她在报纸上读到了一篇让她震惊的文章：一个在帕洛阿尔托诊所（Palo Alto clinic）接受女到男性别转换的病人的故事。巴雷斯第一次发现还有和她一样的人。在咨询了几位关系密切的同事后，她决定迈出第一步。她开始进行荷尔蒙疗法，还发了一封电子邮件，宣布她将从此成为一名男人。在 43 岁那年，芭芭拉（Barbara）成为了本（Ben）。
“这个改变是有些吓人的，”他坦言。“学生还想加入我的实验室吗？ 我还会被邀请参加会议吗？ 我还能保住我的事业吗？”但在他变性 20 年后，他得到了答案：“所有人都很支持我。”
巴雷斯很快升到了教授，然后是系主任。他招募了雄心勃勃的博士后和研究生，没有家庭生活来使他分心——他从来没有真正被任何人吸引过——于是他就和学生们组成了一个临时家庭。巴雷斯带着他们在早上骑自行车，在深夜开座谈会。巴雷斯是一个狂热的咖啡爱好者，他会把亲自烘焙的咖啡豆一包一包扔给那些在实验台上辛勤工作的人。杜克大学的神经生物学家 Cagla Eroglu 回忆说：“如果他饿了，他还会在你的抽屉里翻零食吃。”
巴雷斯很看重对学生的教育和培养。埃尔奥卢说：“他会向我们提出很多建议，但他平等对待我们。他教导我们独立思考，自己管理研究项目。”
作为一个男人女人都做过的人，巴雷斯特别了解女性研究人员所面临的困难。在 2005 年,时任哈佛大学校长的拉里·萨默斯（Larry Summers）发表了女性在科学上的“内在才能”不如男性的性别歧视言论，巴雷斯在《自然》杂志上发表了反驳文章，他不仅援引了学术研究中的案例，还有他自己作为芭芭拉时候的亲身经历: 一位教授指责她从男友那里获得了一个很难的数学问题的答案；还有一次她在奖学金评选上输给了一个才能远不如她的男生。他写道：“自从变性以来，我甚至连说话都不会被人打断了。”
巴雷斯的学生开始将他的突破发扬光大。一项关键的进展与一种叫做 C1q 的蛋白质有关。C1q 是免疫系统内经典补体级联反应的一环。在体内，C1q 标记患病细胞和病原体使之被免疫细胞吞噬。这种蛋白之前被认为不会出现在大脑中。
但是，巴雷斯在早期的健康神经元中发现了 C1q：星形胶质细胞促进了 C1q 蛋白质的表达。研究人员早就知道，大脑为了建立成熟的神经环路，必须在发育早期时修剪掉多余的神经突触。然而，这一过程的细节尚不清楚。巴雷斯想知道，C1q 蛋白是否会触发大脑的免疫细胞——小胶质细胞——来对突触进行修剪。在他的实验室里，一位当时的年轻研究人员，贝丝·史蒂文斯 （Beth Stevens），着手进行这项研究。
2007 年，史蒂文斯和巴雷斯发表了他们的研究论文，结果表明：答案是肯定的。他们的研究集中在大脑的视觉中枢。缺乏促进 C1q 表达的基因的小鼠在这一脑区内显示了较少的突触修剪过程。此外，在正常小鼠中，C1q 仅在动物发育期间集中在突触处，之后几乎消失不见了。这带来了一个有趣的问题：如果这个修剪过程被错误地激活，是否会导致神经退行性疾病的产生？
论文作者指出，在很多种患有此类疾病的大脑中，促进 C1q 蛋白表达的基因会被激活。他们猜测，也许是“坏”星形胶质细胞覆盖上正常的突触与蛋白质并标记了它们，使得它们被小神经胶质细胞修剪掉。为了验证这个假设，研究小组检查了患有青光眼的小鼠，青光眼会使得视神经的神经细胞慢慢死亡。正如他们所料，C1q 在细胞凋亡之前出现在了突触处。
进一步的实验验证了研究人员的预感，即小胶质细胞会在大脑发育和神经退行性疾病过程中进行突触修剪，C1q 和其他补体蛋白对此起关键作用。2011 年，巴雷斯与人共同联合创立了一家公司 Annexon Biosciences，以此为基础开发药物。
贝丝·史蒂文斯现在是波士顿儿童医院的神经病学助理教授，任然同她的导师巴雷斯保持合作。
John D. and Catherine T. MacArthur Foundation
巴雷斯的研究小组在随后进行的一项研究中，为神经胶质增生提供了新的观点，这种神经系统应对伤害的反应，是激发巴雷斯对于神经胶质细胞的痴迷的原点。由詹妮弗·扎曼尼亚（Jennifer Zamanian）领导的研究小组发现，星形胶质细胞至少以两种不同的方式对伤害作出反应，具体取决于损伤和威胁的类型。
给小鼠大脑注射引发炎症的物质后，星形胶质细胞激活了调控补体蛋白的基因——这类反应后来被命名为 A1。当大脑受到由中风引起的供血不足的损害时，星形胶质细胞提高了一系列多肽和蛋白质的调控基因的活性，这些多肽和蛋白质进而帮助神经元生长并保持活性——这类反应被称为 A2。由于补体蛋白既与突触丢失有关，也与调控突触生长的肽链和蛋白有关，研究人员提出，A1 状态下的星形胶质细胞可能有害，而 A2 状态可能是有益的。
巴雷斯的另一个弟子 Won-Suk Chung 领导的研究小组发现，星形胶质细胞可以自行对突触进行修剪而无需通过 C1q 来激活小胶质细胞——这使得情况变得更加复杂。事实上，Chung 的研究小组发现，星形胶质细胞所诱导的突触修剪一直从个体的幼年持续到成年。他们推测，在一个健康的大脑中，这个持续的过程可能有助于学习和记忆。
2016 年 3 月，史蒂文斯在波士顿儿童医院建起了自己的实验室，并在哈佛医学院任教。她与巴雷斯团队合作在《科学》杂志上发表了一篇论文，首次证明了 C1q 参与了阿茨海默症大脑中突触异常损失的病理过程。该研究表明，在产生过量的淀粉样蛋白（与阿茨海默病相关的废物蛋白）的模型小鼠中，高水平的 C1q 导致小胶质细胞在明显的斑块或认知症状出现之前，就吞噬了正常的突触。小胶质细胞只会在淀粉样蛋白和 C1q 同时出现的时候才会攻击突触，这表明这些因素共同作用，导致了突触丢失、疾病产生——这与普遍认为的、淀粉样斑块是阿茨海默病的罪魁祸首的观点恰恰是相互矛盾的。最具有说服力的是，当小鼠被给予阻断 C1q 的抗体时，很多突触完整无缺。
然而，对于巴雷斯而言，他人生的主导权被另一样东西夺走了。在论文发表在网上的一个星期前，胸口一阵难忍的疼痛将他从凌晨 3 点的睡梦中惊醒——这是心脏病发作的症状。他开车去看了急诊，医生救了他的命。随后的测试揭示了这种病痛的原因：胰脏中的肿瘤已经扩散到他的肝脏。
在他确诊后的第二天，接替巴雷斯担任系主任的斯坦福大学神经生物学家汤姆·克兰丁（Tom Clandinin）回忆到“本竭尽全力地帮助他实验室里的所有人制定过渡计划，以确保在他去世的那一天，他们能有一个好的归宿。他第一个想到的事情是尽力帮助他们。”
巴雷斯依然在孜孜不倦地研究神经胶质细胞的秘密。有时候，尤其是在化疗之后，他过于虚弱无法下床，就在床上工作。但几乎每天早上，他都会来到实验室——他经常在实验室待到比谁都晚。史蒂文森说，“他激励了我们所有人，他有无穷无尽的力量。”
关于巴雷斯体内肿瘤的一个好消息是，它是由 BRCA2 突变引起的，这种突变很有可能也是他（和他的母亲）的乳腺癌的元凶。晚期的 BRCA2 胰腺癌往往比其他类型的治疗反应更好：患者中位生存期约为两年，而不是六个月。巴雷斯的肿瘤和转移都在缩小。在2016 年 10 月，他前往太平洋的毛伊岛并在科学会议上作报告。在接下来的 11 月，获得了美国神经科学学会颁发的最高荣誉拉尔夫·杰拉德奖（Ralph W. Gerard Prize），这进一步振奋了他的精神。
而在 2017 年 1 月，由他的博士后肖恩·利德洛（Shane Liddelow）领导的一项实验让实验室的研究向前迈进了一大步，这项研究解释了星形胶质细胞如何转化为破坏性的 A1 型。这一次，小胶质细胞在这一过程中占据了主导。当利德洛的研究小组向小鼠脑中注射一种在细菌细胞壁中发现的致炎化合物时，小胶质细胞促进了 C1q 和另外两种致炎细胞因子 TNF-α 和 IL-1α 的产生。这些物质本身对休眠的星形胶质细胞具有 A1 诱导作用。总的来说，它们把星形胶质细胞变成了“杀手”，使其可以损害或杀死其他细胞。
研究小组发现 A1 型星形胶质细胞能分泌出一种未知的毒素。在低浓度下，它会干扰突触的形成和功能。在高浓度下，它触发了许多类型的神经元以及少突胶质细胞的凋亡（构成髓鞘的胶质细胞失能会导致多发性硬化症）。研究人员观察了来自多发性硬化症，阿茨海默，帕金森，亨廷顿舞蹈症和肌萎缩侧索硬化患者脑组织中的 A1 型胶质细胞，表明这些星形胶质细胞可能导致神经退行性疾病。如果使用针对 Cq1、TNF-α 和 IL-1α 的抗体（抗体能使这些蛋白质失活）处理星形胶质细胞，它向 A1 型“杀手”的转变就能够被阻断。
17 年 3 月份，Annexon 进行了 C1q 阻滞剂的人体安全试验。利德洛计划在今年秋天在纽约大学开办自己的实验室时继续进行“杀手”星形胶质细胞研究。他的下一步是弄清楚 A1 型星形胶质细胞排放的是哪种毒素。另一个还没有得到解答的问题是：这个毒性过程到底是怎样与巴雷斯和史蒂文森发现的、小胶质细胞对突触的错误破坏关联起来的。巴雷斯说，他急切地想要看到研究结果，“这是我活下去的动力” 。
无论巴雷斯的生命还剩多久，他都认为自己是个幸运的人。巴雷斯说，他永远不会忘记一个在他实习期间治疗的病人，一个 60 多岁刚刚被诊断为癌症的男子。“他抓住我说，'我必须告诉你一些事情。我曾经一直没日没夜地努力工作。我认为这没什么错，因为当我 65 岁时，我就可以退休，享受生活。然而我忽视了我的身体，千万不要再犯我犯的错误。”
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