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干细胞在骨科多种疾病治疗领域中的应用

为了解决生命科学中组织再生的问题,干细胞疗法应运而生,从20世纪80年代至今,干细胞移植就已成为某些血液疾病、遗传疾病、自身免疫疾病等多个领域的重要治疗手段。

肌肉骨骼系统疾病的治疗很大一部分是以重建为基础的,恢复人体正常的运动结构,达到良好的运动功能,而单靠手术治疗,人体自身的修复能力在某些疾病上不能满足于需求。干细胞具有自我复制能力和多向分化潜能,将其与传统疗法相结合,甚至取代传统疗法,将有希望解决目前骨科疾病中的棘手问题。

干细胞是一种具有自我更新能力和多向分化潜能的细胞[1],可分为两大类:胚胎干细胞和成体干细胞,成体干细胞又可根据其特定组织来源分为造血干细胞、脐带间充质干细胞、骨髓间充质干细胞、脂肪间充质干细胞等。脐带及脂肪组织干细胞具有取材方便、来源广泛,在骨科应用较多。

临床面临较大尺寸的骨缺损时,需要大量的自体骨移植,这会造成取骨区损伤,或者需采取同种异体骨移植,这会增加发生排异、感染等诸多并发症的风险。股骨头坏死会导致股骨头塌陷,继发严重的骨关节炎,绝大多数患者最终都需要接受人工全髋关节置换[2]。长骨骨折后的骨不连仍为骨科领域的难题[3]。运动系统中关节软骨再生能力十分有限,一旦损伤将发展成为骨性关节炎,给患者带来关节疼痛、活动受限等不适[4]。

同时对于肌腱及神经损伤的修复,临床上也缺乏较为理想的方法。干细胞治疗具有其他修复方式无法拥有的优势[5],近年来再生医学的快速发展,为骨科未来的发展也提供了新的途径,许多传统的治疗方式,将因为干细胞的加入,变得更加微创、更加有效、更加简单。

干细胞在骨科疾病中的应用

1

干细胞治疗骨坏死

干细胞治疗骨坏死已较为广泛的用于临床,其中较为多见的是股骨头坏死。股骨头坏死较为传统的治疗方式为股骨头髓芯减压[6],虽然部分患者行髓芯减压术后能够缓解早期股骨头坏死的疼痛症状,然而,术后复查MRI及相关影像学检查显示,单纯的髓芯减压并不能使股骨头坏死区域得到良好的重建修复[7],而干细胞的特性能够弥补传统疗法的不足。

研究指出,自体干细胞移植联合髓芯减压较单纯髓芯减压更有效[8]。Rastogi等[9]将40例股骨头坏死患者(ARCO Ⅲ)随机分为两组,一组行骨髓移植,另一组行骨髓单个核细胞移植,术后2年发现两组患者的Harris评分均升高,单个核细胞移植组的坏死面积显著降低。

干细胞治疗也应用于一些特殊类型的骨坏死,如镰状细胞病。Hernigou等[10]用同种异体干细胞静脉输注治疗镰状细胞病继发肱骨头坏死(Ⅱ期)患者,通过随访4年后发现治疗效果良好,坏死区域完全修复。目前来看,不同研究团队干细胞治疗骨坏死的疗效评价结果不同,但是从理论上讲,干细胞治疗骨坏死是极具前景的。

2

干细胞促进骨折愈合

大部分的骨折在正确的治疗后都能顺利愈合,尽管如此,仍然希望能缩短愈合时间,促进肢体功能的快速康复,郑艳峰等[11]使用骨髓血移植治疗严重下肢粉碎性骨折22例,结果显示患者均在术后4-10周出现典型骨痂,术后4-6个月出现连续骨痂,提示骨折临床愈合。贾世双等[12]认为细胞移植结合内固定是治疗股骨颈骨折的一种较好的方法,其操作简单、固定可靠、疗效满意,为股骨颈骨折的治疗提供了一种能降低股骨头早期坏死发生率的新思 路 。

骨折延迟愈合与骨不连也是骨折后常见并发症,对于骨不连患者开放手术加自体骨移植是目前治疗的金标准。但有手术创伤大、供区副损伤等缺点,尤其局部软组织条件差时则更加棘手。而局部注射间充质干细胞进行治疗,可以避免开放手术的缺点,现在临床上已有部分应用。

干细胞在骨组织修复中的临床应用见表1。

 

03
软骨修复

随着社会老龄化的加重,骨性关节炎发病率上升,并且随着膝关节镜的应用及人们健康意识及生活质量要求的提高,越来越多的各种原因引起的软骨缺损患者需要得到更有效、更微创、更个性化的治疗。软骨再生在科研及临床中居于越来越重要的地位。

目前临床上已经开展的干细胞软骨修复主要有两种方式,一是干细胞关节腔注射治疗软骨退变,二是可吸收支架材料负载干细胞治疗局部软骨缺损。

3

干细胞关节腔注射治疗软骨退变

2008年,Centeno等[13]报道了2例软骨退变患者行干细胞治疗后,疼痛缓解,并且MRI检查可见软骨增加。Davatchi等[14]也进行了类似的报道,他将(8.0-9.0)×106个骨髓间充质干细胞分别注入3例膝关节骨性关节炎患者的膝关节腔中,6个月以内各项参数都有所改善,之后便开始下降,5年后仍然高于其治疗前水平。

Pak[15]提取患者自体脂肪组织干细胞,治疗了2例膝关节骨性关节炎患者和2例髋关节骨性关节炎患者,都达到了较满意的疗效,治疗12周后,2例膝关节骨性关节炎患者MRI上显示半月板厚度有所增加。

 干细胞在软骨修复中的临床应用

04
脊髓损伤修复

Cheng等[16]采用脐带间质干细胞植入损伤部位的方法治疗10例脊髓损伤患者,随访发现,7例患者出现了不同程度的运动功能改善,并且脐带间质干细胞移植效果优于单纯康复治疗,没有发现严重的并发症。

MendonPa和他的团队[17]将体外培养扩增后的自体骨髓间充质干细胞注射入14例胸髓或腰髓损伤患者的损伤部位,所有患者触觉敏感度都有不同程度的提升,8例获得以损伤平面以下的运动功能改善,7例骶部感觉恢复,AISA等级提升为B,C级,9例患者的泌尿功能改善。

展望

肌肉骨骼领域的大部分疾病已经有了一套较为系统有效的诊治体系,但对于少部分的疾病仍然缺乏有效的治疗手段,并且随着人们生活质量的提高,对疗效的要求、对治疗方式的优化也有进一步的提高,这给肌肉骨骼疾病的诊治提出许多新的问题,而这些问题中有许多是与组织再生、修复密切相关的,因此干细胞在骨科疾病治疗中的地位越来越重要。

近年,干细胞在骨科领域的应用发展速度快、应用空间广,涉及干细胞修复骨、软骨、肌腱、神经、椎间盘等领域,每个领域都取得了不小的进展,但同时也面临着许多问题。

就像任何临床药物的使用一样,干细胞治疗也必须要了解其病理生理学原理,并且要求医生很好的理解疾病发展的过程,严格把握患者的筛选、细胞的采集纯化、细胞的扩增及移植等各个环节、规范每一步的操作流程,并且做好每一步的安全性评估,保证有效性的同时也保证安全性。在未来基础科学以及临床科学的研究中,干细胞在治疗骨科相关疾病领域有着广阔的前景。

参考资料:

[1] Sampson S, Botto-van Bemden A, Aufiero D. Stem cell therapies for treatment of cartilage and bone disorders: osteoarthritis, avascular necrosis, and non-union fractures. PM R. 2015;7(4 Suppl):S26-32.

[2] Zhao DW, Yu XB. Core decompression treatment of early-stage osteonecrosis of femoral head resulted from venous stasis or artery blood supply insufficiency. J Surg Res. 2015;194(2):614-621.

[3] Jarvis NE, Halliday L, Sinnott M, et al. Surgery for the fractured clavicle: factors predicting nonunion. J Shoulder Elbow Surg. 2017 Dec 19. doi: 10.1016/j.jse.2017.10.010. [Epub ahead of print]

[4] Im GI. Regeneration of articular cartilage using adipose stem cells. J Biomed Mater Res A. 2016;104(7):1830-1844.

[5] Ellera Gomes JL, da Silva RC, Silla LM, et al. Conventional rotator cuff repair complemented by the aid of mononuclear autologous stem cells. Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc. 2012;20(2):373-377.

[6] Steinberg ME, Steinberg DR. Classification systems for osteonecrosis: an overview. Orthop Clin North Am. 2004;35(3):273-283.

[7] Plenk H Jr, Hofmann S, Breitenseher M, et al. Pathomorphological aspects and repair mechanisms of femur head necrosis. Orthopade. 2000;29(5):389-402.

[8] Tabatabaee RM, Saberi S, Parvizi J, et al. Combining Concentrated Autologous Bone Marrow Stem Cells Injection With Core Decompression Improves Outcome for Patients with Early-Stage Osteonecrosis of the Femoral Head: A Comparative Study. J Arthroplasty. 2015;30(9 Suppl):11-15.

[9] Rastogi S, Sankineani SR, Nag HL, et al. Intralesional autologous mesenchymal stem cells in management of osteonecrosis of femur: a preliminary study. Musculoskelet Surg. 2013;97(3):223-228.

[10] Hernigou P, Bernaudin F, Reinert P, et al. Bone-marrow transplantation in sickle-cell disease. Effect on osteonecrosis: a case report with a four-year follow-up. J Bone Joint Surg Am. 1997;79(11): 1726-1730.

[11] 郑艳峰,朱家骏,徐志文,等. 研究经皮自体红骨髓移植治疗严重粉碎性骨折[J]. 中国骨与关节损伤杂志, 2008,23(8):693-694.

[12] 贾世双,张堃,李双,等.股骨颈并股骨干骨折的修复:骨移植与组织及细胞移植效果评价[J]. 中国组织工程研究, 2015,19(21): 3424-3428

[13] Centeno CJ, Busse D, Kisiday J, et al. Regeneration of meniscus cartilage in a knee treated with percutaneously implanted autologous mesenchymal stem cells. Med Hypotheses. 2008;71(6):900-908.

[14] Davatchi F, Sadeghi Abdollahi B, Mohyeddin M, et al. Mesenchymal stem cell therapy for knee osteoarthritis: 5 years follow-up of three patients. Int J Rheum Dis. 2016;19(3):219-225.

[15] Pak J. Regeneration of human bones in hip osteonecrosis and human cartilage in knee osteoarthritis with autologous adipose-tissue-derived stem cells: a case series. J Med Case Rep.2011;5:296.

[16] Cheng H, Liu X, Hua R, et al. Clinical observation of umbilical cord mesenchymal stem cell transplantation in treatment for sequelae of thoracolumbar spinal cord injury. J Transl Med. 2014;12:253.

[17] Mendonça MV, Larocca TF, de Freitas Souza BS, et al. Safety and neurological assessments after autologous transplantation of bone marrow mesenchymal stem cells in subjects with chronic spinal cord injury. Stem Cell Res Ther. 2014;5(6):126.

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