耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌感染使治疗变得更为困难，联合治疗有何优势？

*仅供医学专业人士参考阅读

合理联合使用抗生素是临床难治性感染的重要治疗手段。

  

近年来，随着广谱抗生素的应用增多，多耐药病原体，尤其是对碳青霉烯类抗生素耐药的病原体逐渐增多，给临床治疗和防控带来了巨大的威胁。本期笔者回顾相关文献，主要阐述一下目前耐碳青霉烯类肠杆菌科（Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae，CRE）的联合治疗方案，以期为泛耐药甚至全耐药肠杆菌科的治疗提供思路和证据支撑。

一、 CRE的定义和趋势

CRE是指对亚胺培南、美罗培南、厄他培南或多利培南任何一种碳青霉烯类抗生素耐药的肠杆菌科细菌。我国2020年CHINET监测网显示，大肠埃希菌仍位居检出率榜首，且对碳青霉烯类抗生素较为敏感；而肺炎克雷伯菌已跃居革兰氏阴性菌第二位，其对碳青霉烯类抗生素的耐药率接近三分之一，呈现居高不下态势。

二、 CRE的主要耐药机制

肠杆菌科细菌对碳青霉烯类抗菌药物的耐药机制主要为产碳青霉烯酶。

基于Ambler分类主要包含以下三类：

A类酶中以KPC型最常见，通常可水解几乎所有的β-内酰胺类和氨曲南，多见于肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌，由质粒介导快速传播；我国肺炎克雷伯菌主要流行克隆株为ST11型，绝大多数ST11均携带bla_KPC-2。

B类酶主要为金属酶，包括NDM、IMP、VIM、SIM、GIM；我国CRE主要携带前三种金属酶。

D类酶主要为OXA型，包括OXA-48、OXA-23、OXA-51；主要存在于肺炎克雷伯菌中，但我国肺炎克雷伯菌携带OXA-48较少，多集中在欧美的ST147型别等；而OXA-23和OXA-51多集中在非发酵菌鲍曼不动杆菌中。

三、 应对CRE感染的主要策略

目前应对CRE所致感染的主要策略分为两大类：一类为新型抗菌药物的应用与研发，如亚胺培南/西司他丁/雷利巴坦、美罗培南/法硼巴坦（meropenem-vaborbactam）、头孢洛扎/他唑巴坦、头孢他啶/阿维巴坦等。

目前已经批准上市的头孢他啶/阿维巴坦，为CRE治疗带来了希望，但由于其对产金属酶肠杆菌科细菌的治疗无效，且越来越多的KPC亚型也在体内/体外的研究中出现了诱导耐药的情况，从而大大限制了其在临床的广泛应用。一项回顾性多中心研究，共纳入577例感染患者，结果显示头孢他啶/阿维巴坦治疗耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌（Carbapenem-resistant Klebsiella Pneumoniae，CRKP）所致下呼吸道感染的30天死亡率/耐药风险相对较高。尽管头孢地尔、头孢洛扎/他唑巴坦等多种抗生素已在II或III期取得了不错的治疗效果，但仍需要参考大规模流行病学的体外药敏结果和体内实验结果才能做出结论。

第二类主要为联合抗感染治疗方案，其主要包括以碳青霉烯为基础的联合治疗方案；以多黏菌素为基础的联合治疗方案；以替加环素为基础的联合治疗方案；以氨基糖苷类为基础的联合治疗方案等。但是选择联合抗感染治疗方案时，需通盘考虑患者感染类型（如替加环素应避免面应用于血流感染、泌尿系感染；美罗培南更适合于皮肤软组织和中枢神经系统感染；氨基糖苷类抗生素主要用于泌尿系感染的治疗）、病情危重状态（可通过多重评分标准进行细化分层，早期应用联合治疗抗感染方案）、耐药机制（依据当地病原学流行病学特征，同时结合CRE可能的耐药机制；如基于美罗培南的联合方案仍是治疗产金属酶CRE的首选方案之一）和药敏结果等，以期能精准高效合理应用联合抗感染治疗方案，最大限度的改善预后。

基于前期多项研究显示，CRE所致血流感染、医院获得性肺炎、腹腔感染、皮肤及软组织感染、尿路感染等均可选择联合治疗方案。

一项纳入15项研究的系统综述，纳入55例感染患者（7例接受多黏菌素单药治疗，11例接受多黏菌素联合治疗；15例接受碳青霉烯单药治疗，4例接受碳青霉烯联合治疗），其中感染部位主要集中在血流感染、下呼吸道感染和泌尿系感染，主要耐药机制可能为产KPC酶的肠杆菌科，综合分析后发现多黏菌素或碳青霉烯单药治疗临床成功率低，而联合抗感染治疗效果较好。

类似的是，一项纳入38项研究的系统分析，其中包含47%的病例对照研究、35%的回顾性研究和17%的病例报告，共计105名患者，其中单药抗感染治疗和联合抗感染治疗方案人均比例接近1：1，感染类型以血流感染和下呼吸道感染为主，研究发现与联合治疗相比，单药治疗方案失败率更高。此外，有学者纳入了12项研究、共计416例（单药治疗206例，联合治疗210例），主要感染类型为血流感染、下呼吸道感染、皮肤软组织感染、尿路感染和腹腔感染，单药抗感染治疗方案较联合治疗相比，死亡率具有更高的趋势。

因此，针对CRE所致血流感染、下呼吸道感染、泌尿系感染等的治疗，仍要优先考虑联合抗感染治疗方案。

但是对于高死亡风险的CRE感染患者，可能更适用于早期使用联合抗感染治疗方案。在2009年至2010年希腊（CRE高流行地区）的两家医院开展的一项观察性研究中，共纳入205例由CRKP引起的感染，结果显示联合抗感染治疗方案显著降低CRKP患者的死亡率。相似的是，在2004年1月至2013年12月开展的知名回顾性队列研究（INCREMENT研究）同样证实，联合抗感染治疗方案能显著降低产碳青霉烯酶肠杆菌科感染患者的死亡风险。

更为重要的是，我国学者主导的一项国内多中心的大型回顾性研究，纳入中国19个省36家三级医院2013年至2017年164例因CRE感染导致血液感染病例，结果显示：产金属酶类型的CRE感染患者，联合抗感染治疗方案可能会降低患者的死亡风险。换句话说，患者应用联合抗感染治疗方案可能较头孢他啶/阿维巴坦治疗获益更多。

此外，需要注意的是，对于碳青霉烯类抗生素最低抑菌浓度（MIC）≤8mg/L的CRE感染患者，可能更适合应用联合抗感染治疗方案。

四、 抗感染联合治疗方案的选择

回顾我国CHINET监测网，超过半数肠杆菌科菌株的MIC≤8mg/L，这为联合抗感染治疗方案的应用奠定了强有力的基础。但是如何选择联合抗感染治疗方案能避开拮抗作用，从而获得较佳的协同效应呢？

我们需要首先在体外设计实验，明确抗生素的联合抑菌指数（fractional inhibitory concentration index，FICI），从而能获得潜在在宿主内产生协同效应的抗生素组合方案。体外联合药敏试验通常以棋盘法设计，采用微量稀释法测定，计算两药联合下的FICI值。通常以FICI≤0.5认定为协同效应；0.5至1认定为部分协同效应；≥4则被认定为两组抗生素存在拮抗效应。

需要注意的是，虽然多黏菌素中介/耐药的肺炎克雷伯菌相对较少，但多黏菌素存在异质性耐药风险，其会导致感染患者死亡风险增加，应避免单独使用；因此，推荐以多黏菌素药物为主的联合治疗，可降低异质性耐药风险，提高治疗成功率。

一项网状荟萃分析评估不同联合方案对耐碳青霉烯类革兰阴性菌感染协同杀菌效应，共纳入136项研究的180多种联合方案。最常用联合方案是多黏菌素和碳青霉烯类。研究结果显示：碳青霉烯联合氨基糖苷类/或联合多黏菌素B等对CRKP具有较高协同效应。

此外，多项研究均显示，以碳青霉烯为基础联合方案对CRKP菌株的协同杀菌效应，尤其是针对产KPC酶的CRKP。需要注意的是，近期完成的一项前瞻性研究，旨在分析菌株对抗菌药物的敏感性与磷霉素联合美罗培南协同效应分析，发现美罗培南联合磷霉素方案存在显著协同作用。

那么，进一步细化至不同耐药机制下，联合抗感染治疗方案是否能同样达到协同效应呢？

答案是肯定的。国外学者进行的一项回顾性CRE流行病药敏结果示，氨曲南单药对于产金属酶的CRE的抗菌活性不佳。针对产金属酶的CRKP，碳青霉烯、替加环素联合抗感染治疗方案在体外却显示出较高的协同效应。具体来说：产NDM-1酶的CRE治疗中，碳青霉烯联合氨基糖苷类方案、替加环素联合氨基糖类方案协同效应更高；产IMP酶的CRE，碳青霉烯联合多黏菌素方案、替加环素联合氨基糖类方案协同效应更高；而对于非产酶耐药机制（孔蛋白缺失）CRKP，研究结果显示：替加环素联合阿米卡星方案、碳青霉烯联合方案具有更高的协同效应。

更为令人惊喜的是，部分联合治疗方案在发挥协同效应的同时，能显著降低抗生素的MIC值。

一项旨在评价多黏菌素B分别与美罗培南、利福平联合用药对临床分离的CRKP的体外抗菌作用的研究，采用肉汤稀释法和棋盘稀释法测定多黏菌素B分别联用美罗培南和利福平对20株临床分离的CRKP的最低抑菌浓度，并计算部分抑菌浓度指数的研究。研究结果显示：多黏菌素B与美罗培南联用后，协同作用为55%，相加作用为45%；多黏菌素B与美罗培南联用后，多黏菌素B的MIC 50与MIC 90均为单药的1/4，美罗培南的MIC 50与MIC 90为单药的1/32和1/4，对于CRKP，美罗培南和多黏菌素B联用发挥协同，两者的MIC显著降低。

一项旨在分析分离菌株对抗菌药物的敏感性与磷霉素联合美罗培南协同效应的前瞻性研究，纳入对β-内酰胺类和黏菌素耐药革兰氏阴性菌株，研究发现美罗培南联合磷霉素方案针对CRE具有协同作用，美罗培南联合后的MIC值至少降低8倍以上。

此外，国内亦有学者报道多黏菌素联合利福平方案存在协同作用，联合后多黏菌素的MIC值至少降低3倍以上。由此可见，抗生素的合理联合可能会对临床难治感染提供重要的思路。

五、 重症感染中的联合抗菌治疗方案的

选择

替加环素的问世，让我们的抗感染治疗方案选择变得多样化，使我们针对CRE的治疗发现了一丝曙光。但是，一项针对CRE所致血流感染的前瞻性多中心研究发现，替加环素（含联合方案）并未取得令人惊喜的疗效，原因可能与菌株的替加环素MIC有关。

可喜的是，旨在明确不同方案治疗不同耐药类型CRKP感染的临床治疗结果的研究发现，含碳青霉烯类抗生素的联合方案，可有效降低不同类型CRKP感染患者的死亡风险。一项纳入了22项观察性研究和随机对照研究的系统综述，旨在比较多黏菌素单药治疗与基于多黏菌素联合治疗方案对成人患者耐碳青霉烯革兰阴性菌感染的影响，研究结果发现：多黏菌素联合碳青霉烯方案治疗耐碳青霉烯革兰阴性菌感染能显著降低患者的死亡风险。

有意思的是，欧洲感染和临床微生物协会（ESCMID）主导的一项关于耐碳青霉烯阴性菌联合治疗方案的研究，该研究纳入了欧洲多个国家共141家医院，发现欧洲各国医生多以碳青霉烯联合方案（联合多黏菌素或替加环素）作为针对耐碳青霉烯阴性菌联合治疗的主要治疗方案。

六、 联合抗感染治疗方案的启动和疗程

针对脓毒症/脓毒性休克患者，早期（小于6h）应用抗生素能改善重症患者的预后。同样，尽早启动（1天内）抗菌治疗（主要以联合方案为主）治疗KPC-KP所致血流感染患者，能显著降低患者死亡风险。

一项在意大利两家ICU病房开展的观察性研究，纳入2015年1月至2018年12月期间住院的102例KPC-KP菌血症患者，旨在评估开展血培养（BC）到启动恰当抗菌治疗时间与患者30天死亡率的相关性。研究结果显示：及时启动抗菌治疗时间（≤24h）有效降低KPC-KP血流感染患者30天死亡风险。更长（≥10天）抗菌疗程治疗CRE血流感染，患者存活率更高。

我国开展的一项针对CRE所致血流感染的前瞻性多中心研究发现，接受＜10天抗菌疗程治疗CRE血流感染预后差于≥10天抗菌疗程方案。但针对CRKP所致感染的联合抗感染治疗时机和疗程仍需要更多高质量的研究予以推荐。

 

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专家简介

郭 军

• 清华大学附属北京清华长庚医院呼吸与危重症医学科主任医师、老年医学科执行主任
• 清华大学临床医学院副教授/硕士研究生导师
• 北京医学会老年医学分会呼吸与危重症学组委员
• 中国医促会中老年医疗保健分会委员
• 北京感染控制与消毒技术协会呼吸治疗分会理事
• 国家药监局药品评价中心专家

毕业于北京协和医学院内科学系，获医学博士学位。“全国抗击新冠肺炎疫情先进个人”、“北京市先进工作者”、“北京高校优秀共产党员”。2020年入选“北京市百千万人才工程”。亚专科擅长于呼吸道感染性疾病、间质性肺疾病、老年气道慢病、结缔组织病相关性肺病等呼吸系非肿瘤性疾病的诊治。

主要研究方向为：下呼吸道感染的病原学诊断和抗感染治疗。已发表中英文学术论文30余篇，作为主持人承担北京市自然科学基金（海淀原始创新-前沿项目）、清华大学（自主科研国际合作专项）和北京市医院管理中心立项的科研任务。

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