出血占所有创伤相关死亡的30%到40%。在成人创伤患者中，94%的出血相关死亡发生在24小时内，其中大约60%的死亡发生在入院后3小时内。因此，对出血患者进行适当的初始液体复苏是避免可预防的创伤相关死亡的关键。特别是，复苏策略的设计必须加入对贫血、凝血疾病和血小板减少症的及时纠正。传统的严重创伤和大出血患者的损伤控制复苏(DCR)通常是通过快速输注1000-2000ml的晶体液，然后输注O型血或不含血浆的非交叉配型红细胞(RBC)，如新鲜冰冻血浆(FFP)或血小板(PLT)。然而，这种DCR技术经常导致几种不良事件，如腹腔间隔室综合征、急性呼吸窘迫综合征、多器官衰竭和稀释性凝血障碍。输注第一个单位红细胞的同时输注FFP和PLT，并尽量减少晶体液输注，最近被推荐为一种新的DCR策略。这种带有FFP和PLT的红细胞积极输注不仅对纠正凝血障碍和血小板减少症至关重要，而且有可能确保创伤患者的良好结局。此外，维持FFP/RBC和PLT/RBC的复苏比率也很重要。最近，DCR被提倡通过早期给予1：1：1的平衡比例的FFP、PLT和红细胞的混合物来快速控制出血。
关键词：输血、血浆、新鲜冰冻血浆、FFP、血小板、创伤、损伤控制复苏、急性创伤性凝血障碍、急性创伤休克性凝血障碍、创伤性凝血病创伤是一个主要的医疗问题，每年导致全球500万至800万人死亡。它在日本是第六大常见死因，在美国是第三大常见死因。出血占创伤相关总死亡率的30-40%。在成人创伤患者中，94%的出血性死亡发生在24小时内，大约60%的死亡发生在入院后3小时内。创伤出血是由血管损伤引起的，但在25-30%的患者中，出血也是由于创伤性凝血病导致的。长期以来，医源性血液稀释被认为是创伤性凝血病的主要致病因素。然而，最近研究显示，创伤性凝血病在任何医疗干预之前就已经在创伤现场发生发展。考虑到创伤性凝血病会导致死亡率的显著增加，这一发现具有特别重要的意义。在创伤早期，迅速手术或血管造影止血是避免创伤相关死亡的主要措施。可预防的创伤死亡(PTD)可能归因于没有对出血进行适当的初始复苏。因此，任何有效的复苏策略都必须是能对贫血、凝血障碍和纤溶异常进行适当和迅速纠正。损伤控制复苏(DCR)策略的重点是阻止和/或预防凝血障碍、酸中毒和低温这三种致命的并发症，它挑战了早期复苏策略的传统思维。在DCR中，输血是在病人治疗的早期阶段就要执行的措施。它包括使用第一个单位红细胞(RBC)时应用更多的血浆和血小板(PLT)，同时在预测需要大量输血的患者中尽量减少晶体的使用(定义为在24小时内>10单位的RBC)。在过去的十年里，我们对创伤大出血的理解发生了巨大的变化，主要是因为我们认识到，在液体复苏产生稀释效应之前，到医院就诊的出血患者已经有了既定的凝血障碍。这导致了一个新的术语的使用：急性创伤性凝血障碍(ATC)或急性创伤休克性凝血障碍，或创伤性凝血病(TIC)。ATC/TIC在严重和严重的创伤后迅速出现，有四分之一到三分之一的患者在入院时就已经发生了。ATC/TIC的重要性在于它的存在是一个预后指标，因为它与不良的临床结果相关。在创伤性出血患者中，在复苏前入院时凝血酶原时间(PT)和/或激活的部分凝血活酶时间(APTT)延长与死亡率增加三到四倍相关，与输血需求、器官功能障碍和重症监护住院时间增加独立相关。ATC/TIC是严重创伤后多因素的、全身性的凝血系统失效，无法维持足够的止血。其病理生理学被认为是由于受损组织对凝血酶的产生、血小板的消耗和纤溶的巨大刺激。组织损伤释放出组织因子，从而驱动凝血酶的生成和凝血级联反应的激活。凝血酶能激活血小板、白细胞、组织型纤溶酶原激活物(t-PA)和内皮细胞。激活t-PA的其他因素包括缺氧和使用升压药。在20世纪70年代和80年代，对最严重的创伤和大量出血的患者的复苏通常始于快速注射1000-2000ml的晶状液，然后是O型或未交叉配型的红细胞。然而，大量使用晶体液会导致腹腔间隔室综合征、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和多器官衰竭。Ley等人确定急诊科(出血后)输注≥1.5L晶体是死亡的独立危险因素。大量的晶体(>3L)与高死亡率有关，特别是在老年创伤患者中。此外，在这种情况下，低血容量、无意识的损失和/或消耗，以及血浆贫乏红细胞的复苏，甚至在输注10个单位的红细胞之前，很快就会导致血浆凝血因子浓度低于40%。然而，血浆治疗的早期启动往往因为在创伤中心缺乏即刻的可用性而被推迟。此外，虽然血小板浓度通常在10-20个单位的红细胞注射后降至50-100亿/L(=50,000-100,000/μL)，但在个别患者中，它们的变化很大，可能会有更大的下降。因此，PLT治疗早期开始的延迟通常比血浆输注的延迟更大。Kornblith等人从区域血液采集中心获得23个单位的新鲜冰冻血浆(FFP)、浓缩血小板(PLTs)和红细胞(RBC)，并将它们混合，形成23个单位1：1：1和1：1：2的重组全血(RWB)（图1）。然后，他们测量了国际标准化比率(INR)/部分凝血活酶时间(PTT)，并使用这些产品进行了完整的血细胞计数、功能研究以及一系列促凝血剂和抗凝血因子分析。1：1：1RWB组的血红蛋白(HGB)和红细胞压积(HCT)明显低于1：1：2RWB组，但前者的血小板计数高于1：1：2RWB组。此外，血小板计数输注后，循环的PLT通常仅为输注PLT的70%。值得注意的是，1：1：1 RWB组的INR和PTT显著低于1：1：2 RWB组，而纤维蛋白原水平显著高于1：1：2 RWB组（表1）。先前的研究表明，INR或PTT比值>1.5和低血小板计数与失控的微血管出血和出血相关死亡率密切相关。因此，在使用血液成分治疗时需要谨慎，因为不适当的单位比率会导致稀释性凝血障碍和血小板减少。图1. 常规血液制品及其按比例输注的效果。
a：由以下血液成分的标准单位组成：RBCs、FFP和WBD PLT（全血制备的血小板）。
PROPPR研究中的所有PLT单位和美国使用的85%的PLT都是相当于6个WBD单位的分离单位。每个WBD PLT单元中的550亿个PLT体积<0.5mL。b：由1：1：1和1：1：2的FFP、WBD PLTs和RBC组成。根据含量直接计算，反映抗凝剂和红细胞添加剂溶液稀释血浆的程度，以及血小板和红细胞与其他成分混合稀释的程度。国际标准化比率（INR）和部分凝血活酶时间（PTT）值来自Kornblith等人的实验数据。研究得出的循环PLT计数是输入的PLT计数的70%，以反映储存的PLT的回收率较差。
失血性休克患者在使用任何血液产品作为初始复苏液之前过度使用晶体会导致稀释性凝血障碍、ARDS和严重的间质性水肿(腹腔间隔室综合征)。此外，由于以晶体或胶体为基础的复苏会导致酸中毒和氧输送的稳步下降，在受伤和失血后的潜在凝血和代谢紊乱会进一步加重。然而，在过去的40年里，大多数创伤复苏都是由最初的2000毫升晶体组成的，这是根据美国外科医生学院高级创伤生命支持课程的早期方案。在同一时期，关于PLT管理的争论很少。然而，这导致了无意的血液稀释，也导致了凝血障碍、酸中毒和体温过低的恶性循环，这是“创伤的致死三联症”。Cinat等人报道，创伤患者早期积极输注FFP是纠正凝血障碍和取得良好效果的关键。根据Hirshberg等人的观点，凝血酶原时间延长至正常的1.8倍以上是稀释性凝血障碍的前哨事件，预防凝血障碍的关键是在凝血酶原时间更差之前进行血浆输注。基于计算机模拟，作者发现，为减少稀释性凝血障碍，最佳替代FFP/RBC和PLT/RBC比值分别为血浆的2：3和PLT的8：10。在本世纪初，两部分DCR的概念被提出用于严重创伤患者。这一策略是在这些患者到达急诊科的几分钟内启动，最初的复苏仅限于将血压维持在90 mmHg左右；这种所谓的允许性低血压可以防止刚刚被修复的血管再次出血。在第二步中，使用血浆作为主要复苏液体，在至少1：1或1：2的FFP/RBC比例下完成血管内容量恢复。许多研究评估了FFP/RBC对创伤后大量输血死亡率的影响(表2)。当增加血浆比率，大多数患者表现出生存优势，因此大多数研究者建议最佳的FFP/RBC比率为≥1：2。然而，这种方法还没有在前瞻性随机对照试验中得到验证。前瞻性、观察性、多中心、重大创伤液体复苏(PROMMTT)研究是一项高度公开的前瞻性队列研究，记录了积极复苏期间的输血时机和相应的患者结果。在入院后6h内，FFP/RBC<1：2的患者死亡的可能性是FFP/RBC比值≥1：1的患者的3~4倍。复苏早期较高的血浆比例与在入院后24小时内输注至少3个单位的红细胞、FFP或PLT的患者的死亡率降低有关。在多变量时间依赖性Cox模型中，当出血性死亡占主导地位时，FFP/RBC比值的增加与入院后6小时死亡率的降低呈独立相关(校正风险比=0.31；95%可信区间为0.16-0.58)。Hagiwara等人也报道称，在严重钝挫伤患者(创伤严重程度评分≥16)中，在前6小时内输注FFP/RBC比值≥1与预后有关。这些结果为DRC输血治疗早期大剂量应用FFP提供了有力支持。在严重创伤患者中，大量输注红细胞和FFP以及其他静脉液体会导致稀释性血小板减少。然而，许多研究表明，在创伤出血的早期阶段，血小板基本维持在不会导致临床上显著凝血障碍的水平。因此，尽管血小板输注可能不是纠正ATC/TIC所必需的，再加上休克、低温等的综合作用，但ATC理论上会通过破坏激活和粘附途径而产生异常的PLT功能。在日本，创伤患者开始输注血小板的时间没有明确的标准，而在欧洲，有关于严重创伤后出血和凝血障碍的处理指南。根据欧洲指南，在1C级患者中，PLT应维持在>50×109/L的浓度。在2C级患者中，对于持续出血和/或创伤性脑损伤的患者，建议PLT维持在>100×109/L的浓度，初始剂量为4~8个单位PLTS或一个分离包。然而，PLT的管理指南主要是基于观察研究和意见。Ciavarella等人报道，弥漫性非机械性微血管出血最敏感的实验室预测指标是血小板计数<50×109/L(=50,000/μL)或纤维蛋白原水平<0.5g/L。因此，血小板计数<50×109/L(=50,000/μL)可作为严重创伤患者开始血小板治疗的标准之一，即使在没有弥漫性非机械性微血管出血的情况下也是如此。这一开始时间与Johansson等人的研究一致。在腹主动脉瘤破裂患者中，30d存活期与到达重症监护病房(ICU)时测定的血小板计数有关，被分析患者的血小板计数远高于推荐值50×109/L。然而，一些患者通过从脾脏招募PLT，并可能从骨髓造出新的PLT，能够在持续失血的情况下保持较高的PLT计数。因此，当>220%的血容量被替换时，血小板计数通常会下降到50×109/L左右，随后就会出现明显的凝血障碍。Counts等人基于对27名需要大量输血的患者的小型前瞻性研究推断，估计是否需要输注血小板最有用的参数是血小板计数，可能需要高达100×109/L的血小板计数才能控制手术伤口出血，这也可作为开始输注血小板的阈值。血小板计数<100×109/L可能是死亡的危险因素，血小板计数<50×109/L可导致致死性凝血障碍。因此，血小板计数<100×109/L时应开始输注，严重创伤和(或)持续出血患者应维持在>50×109/L的水平。然而，在一项研究中，只有3%的创伤患者在ICU入院时血小板计数<100×109/L，因此应该避免延迟血小板输注。在大量输血中(入院24小时内>10单位红细胞)，FFP/RBC和PLT/RBC的复苏比例对降低出血性死亡率无疑是重要的。然而，无论是民用还是军用都没有就最佳血小板输注达成共识。图2. 按血小板比例分层的24小时大量输血患者的死亡率。
Naba等人评价了血小板输注对创伤患者大量输血的影响。随着PLT/RBC比例的降低，24h死亡率呈递增趋势。与最高比值组(>1：6)相比，高比例组(≥1：12和<1：6)调整后的相对死亡危险度为1.67(调整后p=0.054)，中比例组(≥1：18和<1：12)调整后相对危险度为2.28(调整后p=0.013)，低比例组(<1：18)调整后相对危险度为5.51(调整后P<0.001)。在入院后12h，随着PLT/RBC比例的降低，死亡率也有类似的逐步升高。经逐步Logistic回归分析，PLT/RBC比例越高与24小时存活率的改善独立相关(校正p<0.001)(图2)。Holcomb等人还测定了大量输血时血液成分比例的影响。PLT/RBC比例高(≥1：2)的患者30d生存率显著高于PLT/RBC比例<1：2的患者(高59.9%对低40.1%，P<0.01)；PLT/RBC比例高(≥1：2)的患者30d存活率显著高于PLT/RBC比例低(<1：2)的患者(高59.6%对低40.4%，P<0.01)。作者的结论是，不仅PLT/RBC比例≥1：2，而且FFP/RBC比例≥1：2也是最佳的，并且这两个比率都是6、24小时和30天死亡的独立预测因子。两个治疗组按2×2析因设计分为4组(第1组：高FFP+PLT比值；第2组：高FFP+低PLT比值；第3组：低FFP+高PLT比值；第4组：低FFP+低PLT比值)。Kaplan-Meier分析显示，两组在6和24小时内的存活率有显著性差异(p<0.001)，并且在6和24 h时，组1的存活率均高于其他组(p<0.001)(图3A)。整个24小时的差异持续了30天(p<0.001)(图3b)。这些结果表明，严重创伤患者的存活率取决于高PLT/RBC比例，而不是高FFP/RBC比例。此外，Holcomb et al回顾性分析了643例创伤患者大量输血后FFP/RBC比例与预后的关系。将患者分为三组：低比例组(>1：20)、中比例组(1：2)和高比例组(1：1)。经倾向调整的Kaplan-Meier生存图显示，血小板比例越高，24小时和30天的存活率越高(P<0.001)(图4)。图3. 入院后24小时和30天Kaplan-Meier生存分析。
a：四组患者（高血浆（FFPH）或血小板（PltH）与红细胞的比率为1:2，低血浆（FFPL）或血小板（PltL）与红细胞的比率为1:2）入院后前24小时的Kaplan–Meier生存图。b：四组患者（高血浆（FFPH）或血小板（PltH）与红细胞的比率为1:2，低血浆（FFPL）或血小板（PltL）与红细胞的比率为1:2）入院后前30天的Kaplan–Meier生存图。
图4. 入院后24小时和30天的倾向调整的Kaplan-Meier生存图。
a：三个血小板比例组：低（1:20）、中（1:2）和高（1:1），入院后前24小时的倾向调整Kaplan–Meiervival生存图。b：三个血小板比例组：低（1:20）、中（1:2）和高（1:1）入院后前30天的倾向调整Kaplan–Meier生存图
Johansson等人基于创伤大出血患者积极使用血小板而不是红细胞，对止血复苏对存活率的潜在影响进行了Meta分析。两项研究探讨了高血小板输血率和低血小板输血率对641名大出血创伤患者的影响，其中333名患者接受了高FFP/RBC比例。根据这两项研究，接受FFP/RBC比例高的患者死亡率明显较低(优势比为0.45，95%可信区间为0.37-0.55)。这一发现不能归因于研究之间的异质性(I2=0%)。然而，由于本报告中没有包括评估不同输血率效果的随机研究，因此这项Meta分析的证据水平较低。此外，据报道，FFP/RBC比例与总死亡率之间没有关系。在考虑了上述发现后，对于需要大量输血的创伤患者，每五个单位的红细胞中至少要有一个血小板集合(四到六个供者单位)似乎是合理的。先前对FFP/RBC输注比率的研究支持1：1或更高的比率。然而，在ATC/TIC的治疗中，不仅建议同时给予红细胞和FFP，而且建议同时给予适当比例的PLT，并限制晶体或胶体溶液的使用。“最佳”比例是一直存在争论的主题，因为现代血液成分中抗凝剂和红细胞添加剂溶液的体积可能会使其复杂化。在Kornblith等人的上述研究中发现了RBC、FFP和PLT单位比例为1：1：1或2：1：1的重组血与全血所获得的INR、PTT和PLT计数的差异(图1)。结果表明，1：1：1重组血的INR平均值为1.31，PTT平均值为42s(高于正常值1.4倍)，而2：1：1重组血的INR平均值为1.55 s，PTT平均值为46s(高于正常值1.53倍)。此外，1：1：1的血小板计数高于2：1：1的血液成分(分别为129×109/L和95×109/L)，而且通常输注后循环PLT只有70%的输血PLT(表1)。这一简单的混合血液产品的物理过程表明，用1：1：1的血液成分来治疗更有可能纠正ATC/TIC。在过去的十年中，人们开发了一种替代的复苏策略，即仅以1：1：1的比例提供常规血液成分FFP、PLT和RBC，以维持血管内容量、携氧能力、血浆凝血因子和功能血小板。晶状液的使用明显受到限制，避免使用其他含胶体的液体治疗大出血。在严重创伤的患者中，这一策略似乎不仅可以挽救生命，还可以减少血液产品的消耗。根据这一结果，许多指南现在建议使用1：1：1的比例。Nascimento等人报道了一项基于一项小型随机对照试验的可行性研究，该试验包括预计需要大量输血的创伤患者。固定的FFP/PLT/RBC比例为1：1：1与标准操作(实验室结果引导输血方案)进行比较。固定比例组57%(21/37)的患者能达到1：1：1的比例，而对照组为6%(2/32)，从而证明了干预的可行性。虽然这项研究没有能力检测死亡率的差异，但意向治疗分析(固定比率的相对危险度为2.27；95%可信区间为0.98-9.63)和按方案分析(固定比率的相对危险度为3.17；95%置信区间为1.15-18.24)的28天全因死亡率是安全的。最近进行了一项实用随机最佳血浆和血小板比率(PROPPR)试验，这是一项以严重出血创伤患者为重点的大型、前瞻性、随机化、干预性试验，比较了1：1：1输注FFP/PLT/RBC和1：1：2输注FFP/PLT/RBC的有效性和安全性。两组患者的24小时或30天死亡率无差异。然而，1：1：1比例确实显著降低了最初24小时内的出血死亡率(9.2%对14.6%；p=0.03)，而1：1：2比例组在ARDS、静脉血栓栓塞或其他输血相关并发症方面没有增加。绝对收益是随机患者的死亡率降低了4%，而相对收益是总死亡率降低了15%，总死亡率从26%降至22%。然而，前瞻性观察性PROMMTT试验再次强调了由于血液制品输注时间的延迟而引起的问题。尽管所有10个参与中心都试图以1：1：1的比例提供血制品，但在血浆中成功达到这一比例的比例在1h为30%，2h为40%，6h为50%。PLT的实现比例更差。可预防的创伤死亡可能归因于没有对出血进行适当的初始复苏。因此，任何有效的复苏策略都必须是对贫血、凝血障碍和纤溶异常的适当补充和迅速纠正。在DCR中，输血必须在患者管理的早期阶段进行。它包括给予第一个单位红细胞时使用更多的血浆和血小板，同时最大限度地减少对预计需要大量输血患者的晶体液输注(1000-2000毫升)。目前推荐DCR用于快速止血，方法是早期给予1：1：1的平衡比例的FFP、PLTs和RBCs混合物。来源：Ishikura and Kitamura Journal of Intensive Care
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