图3. 疑似PH的诊断流程当根据症状和体征怀疑PH时,经胸超声心动图是全科医师开出的最重要筛查项目。临床评估中可综合其他血液和影像学检查,以确定诊断PH的最佳方法,以及可能的亚组或者相关状况(第1组)或其他疾病(如第2~5组)。怀疑患第1组(PAH),第4组(慢性血栓栓塞性PH)或其他形式重度PH合并右心室(RV)功能障碍(超声心动图)的患者通常应转诊至专科PH中心,他们在专科中心接受附加检查、影像学检查和右心导管检查,以进一步确定PH的性质和严重程度。多导睡眠图有助于排除可能导致或加重PH的相关睡眠障碍。吸入一氧化氮(NO)或吸入前列环素(PGI2)类似物或者静脉注射腺苷或PGI2类似物的血管扩张剂激发试验通常仅用于特发性PAH、遗传性PAH或者与药物或毒素相关的PAH患者60。液体激发试验或运动激发试验分别用于检测左心疾病或运动诱发的PH。心肺运动试验(CPET)有助于识别呼吸困难的心源和肺源原因,并测定指标(如最大耗氧量或峰值),这些指标可被纳入欧洲心脏病学会-欧洲呼吸学会(European Society of Cardiology-European Respiratory Society,ESC-ERS)风险分层(有关ESC-ERS风险评分和REVEAL[评估早期和长期PAH疾病治疗的登记系统,Registry to Evaluate Early and Long-Term PAH Disease Management]评分的详细信息,见补充附录图S4)。此流程改编自Galiè等60的论文。ANA表示抗核抗体,BNP表示B型利钠肽,CBC表示全血细胞计数,CMR表示心脏磁共振,LFT表示肝功能检查,NT-proBNP表示氨基末端proBNP,TSH表示促甲状腺素。胸片可提示心脏扩大和肺动脉扩张,以及肺实质或胸壁异常。应常规进行胸部计算机断层扫描(CT),以排除肺实质疾病。通气-灌注扫描在临床流程中仍然必不可少,因为如果灌注正常,则不太可能是慢性血栓栓塞性肺高压(CTEPH)。胸部CT血管造影虽然被认为不如通气-灌注扫描灵敏,但前者可能揭示慢性血栓栓塞性疾病征象,如既往血栓造成的充盈缺损或者楔形或不规则线状阴影。它还有助于确定病变的手术可及性,并且可排除其他诊断(如肺动脉狭窄或肿瘤及纤维性纵隔炎)。肺功能检查可提示阻塞性或限制性肺疾病。肺部对一氧化碳的单次呼吸弥散量(肺动脉高压患者通常降低)可以与其他临床表现和TTE表现(右心房扩大和三尖瓣反流速度)一起被纳入循证流程,用于检测无症状硬皮病谱系疾病患者的肺动脉高压62。心电图对于寻找心房或心室肥厚、缺血性心脏病或心律失常证据很重要。心脏MRI(图S3)是评估右心室的标准方法,因为它可准确测量心腔解剖结构、容积、质量、功能和流量,以及心肌灌注38。虽然尚未普及,但在专科中心,心脏MRI已越来越多地用于诊断和治疗肺高压。仍然仅用于科研的其他先进影像学技术包括三维超声心动图、四维血流MRI和正电子发射断层扫描,它们可帮助我们了解右心室代谢活动63。血流动力学诊断肺动脉高压需要插入右心导管,以便直接评估肺血流动力学和心输出量,以及计算肺血管阻力。这是采取治疗前,诊断流程中的必要步骤(图3)。它对于确认肺高压(毛细血管前、毛细血管后或联合)及其类型至关重要,并为风险分层提供必要指标。结构化的临床评估(图3)有助于将患者分配到具体的肺高压分组(图1),这对于确定适当的治疗方案至关重要,不过我们日益认识到,任何患者都可能属于不止一个分组。风险分层 风险评估的重要性在特发性肺动脉高压研究(当时的重点主要是基线血流动力学)的早期已经认识到64。2015年欧洲心脏病学会-欧洲呼吸学会(ESC-ERS)肺动脉高压诊疗指南65强调,在基线和随访时,结合临床、功能和血流动力学指标,将患者分层到低危、中危和高危人群是一个越来越重要的优先事项,而且也是选择治疗方案的工具。在对肺动脉高压登记系统67-69数据进行的回顾性分析和对一项大规模前瞻性临床试验70数据进行的事后分析中,ESC-ERS“风险表”和其他风险评分(如REVEAL风险评分计算器66](图S4)已成功地用于评估生存率。机器学习算法提高了分层方法的预测能力,揭示了多个危险因素间相互依赖的动态影响,从而避免了有限临床指标与特定结局具有独立关系这一假设71。 治疗在靶向治疗出现之前的治疗方案中,基本支持措施是固定组成部分,其中包括利尿剂(以达到正常血容量),以及在休息、睡眠或运动时根据需要吸氧(以维持足够的血红蛋白氧饱和度)(图4)。睡眠障碍性呼吸(可并发任何类型的心肺疾病)在毛细血管前肺高压72患者中很普遍,应做出诊断并在适合的情况下采取治疗。抗凝治疗(根据回顾性分析显示的生存获益,之前曾推荐抗凝治疗73,74)现在仅推荐用于特发性肺动脉高压(根据欧洲登记系统的数据,不推荐用于其他类型的肺动脉高压)75,以及根据每个病例的具体情况和风险-获益分析结果,用于第4组肺高压(CTEPH)(凝血增加是此类患者的主要问题)。根据对照试验的荟萃分析结果,建议患者进行可耐受的心肺运动76(图4)。患者应及时接种疫苗。虽然临床上第一次描述肺高压与肺动脉高压的第一种有效治疗药物获批(根据在“原发性肺高压”患者中对前列环素进行的随机、非安慰剂对照试验77)相隔了40年,但过去20年间有一系列临床试验靶向肺动脉高压的三个信号通路78(图5)。这些试验确立了肺动脉高压(第1组)和CTEPH(第4组)的现行靶向疗法。试验结果不适用于WSPH分类中的其他分组,只有曲前列尼尔吸入剂是例外,根据近期一项随机、3期临床试验的结果,美国食品药品管理局(FDA)已批准曲前列尼尔用于治疗间质性肺病相关肺高压(第3组)79。CTEPH评估最好在专科中心进行,并且这些中心应首先考虑通过肺动脉内膜切除术实施确定性治疗。对于CTEPH不能手术或动脉内膜切除术后残留肺动脉高压的患者,可考虑药物治疗、肺球囊血管成形术或两者兼用。
图5. PAH靶向疗法的三条经典通路。目前的靶向疗法旨在通过抑制内皮素通路和增强前列环素(PGI2)和NO通路来纠正内皮功能障碍27。PAH患者增加的内皮素1(ET1)可与内皮素A(ETA)受体结合,引起血管收缩(平滑肌细胞)和细胞增殖,也可与内皮素B(ETB)受体结合,引起血管扩张和抗增殖。因此,目前有双重ETA-ETB受体拮抗剂(如波生坦和马西替坦)或选择性ETA受体拮抗剂(如安贝生坦),这样ETB受体可发挥功能。在PAH中,PGI2和NO通路的表达和功能降低,分别导致环磷酸腺苷(cAMP)和环磷酸鸟苷(cGMP)减少,而cAMP和cGMP是负责血管扩张和抗增殖的第二信使。可增加cAMP的药物包括静脉给药(如依前列醇和曲前列尼尔)、皮下给药(曲前列尼尔)、吸入给药(如伊洛前列素和曲前列尼尔)、口服给药(曲前列尼尔)的PGI2类似物,或者使用口服给药的PGI2受体(IP)激动剂(如司来帕格)。可增加cGMP释放的方式包括吸入NO(基本上用于心导管室或重症监护病房,NO可刺激可溶性鸟苷酸环化酶[sGC]),或者使用口服PDE5抑制剂(西地那非或他达拉非)抑制5型磷酸二酯酶(PDE5,PDE5可将cGMP降解为GMP)。直接sGC刺激剂(如口服利奥西呱)可增加cGMP释放(与NO释放无关)。这些药物已被美国食品药品管理局批准用于mPAP≥25 mmHg的PAH患者。这些药物的不良事件通常可接受,但有由于血管扩张作用引起的相同副作用,包括头痛和头晕(尤其是在治疗开始时)、面部潮红和上呼吸道充血,体循环低血压(全身给药时更常见,使用某些需要缓慢增加剂量的药物时也常见,如利奥西呱和司来帕格)、消化系统症状(如腹胀、恶心或呕吐和腹泻)和皮疹(PGI2类似物)。液体潴留(如足部水肿)是治疗开始时的常见问题,需要调整利尿剂的剂量。其他特异性副作用包括咳嗽(如吸入曲前列尼尔)、转氨酶水平升高(波生坦)、贫血(马西替坦)、视力改变(PDE5抑制剂,但非常罕见)、皮肤刺激或蜂窝织炎(皮下给药的曲前列尼尔)、血小板减少或骨髓抑制(全身给药的PGI2类似物)。AA表示花生四烯酸,AC表示腺苷酸环化酶,Cox 1/2表示环加氧酶1/2,eNOS表示内皮型一氧化氮合酶,GS表示G蛋白偶联受体,GTP表示鸟苷三磷酸。随机对照试验(RCT)的设计在近10年间发生了巨大变化。6分钟步行距离是大多数早期RCT(研究期通常为12周)的主要终点。然而,有多方呼吁设立相关性更高的终点80,因此RCT转向了复合终点,包括住院、肺动脉高压恶化、死亡率和治疗方案升级。RCT设计发生的另外一个重大变化是评估新疗法时,研究者在肺动脉高压基础疗法之上加用新疗法,或者采用同期联合治疗,而不采用单药治疗。上述变化需要纳入更多患者,开展更长时间才能达到主要结局。例如,SERAPHIN(应用内皮素受体拮抗剂改善肺动脉高压患者临床结局的研究,Study with an Endothelin Receptor Antagonist in Pulmonary Arterial Hypertension to Improve Clinical Outcome)。SERAPHIN的研究人群是接受安慰剂或基础治疗(吸入或口服药物,不包括其他内皮素受体拮抗剂)的700多例有症状肺动脉高压患者,该研究显示了马西替坦(双重内皮素受体拮抗剂)在减少复合主要终点首次发生方面的疗效81。之后的一项RCT AMBITION(安贝生坦和他达拉非治疗肺动脉高压患者,Ambrisentan and Tadalafil in Patients with Pulmonary Arterial Hypertension)试验在既往未接受过肺动脉高压治疗的患者中比较了FDA批准的两种药物(安贝生坦和他达拉非)同期联合治疗和各药单药治疗82。与任一药物单药治疗相比,联合治疗的主要终点(至事件发生时间分析中的首起临床失败事件)风险降低。然而,以上两项大规模试验中的主要终点都是主要来自住院率降低(住院的主要原因是肺动脉高压恶化)(这是一项有临床意义的结局),因为因右心室衰竭(肺动脉高压患者住院的主要原因)住院预示着预后很差83。 虽然近期大多数大型RCT均显示联合口服治疗对生存期无影响81,82,84,但对评估肺动脉高压疗法的早期RCT(平均持续时间12~16周)进行的大型荟萃分析显示,与安慰剂相比,治疗显著降低了死亡率85,这与从大型登记系统获得的数据一致86,87。 用于指导治疗的治疗流程(包括肺动脉高压各种已获批疗法的推荐级别和证据水平)可参考综合指南65。根据严格标准(平均肺动脉压降低≥10 mmHg,达到绝对值≤40 mmHg,伴有心输出量增加或无变化),有肺血管扩张反应(一般在最初插入右心导管期间对吸入一氧化氮有反应)的患者可接受大剂量钙通道阻滞剂单药治疗,前提是单药治疗使患者在治疗至少1年后的重复检查时达到纽约心脏学会(NYHA)心功能分级Ⅰ级或Ⅱ级,并且维持血流动力学改善1(不到10%的特发性肺动脉高压患者可达到这一点88)。如果出现临床病情恶化或血管扩张反应丧失,则应根据公认的治疗流程加用肺动脉高压特异性治疗。 单药治疗可用于急性血管扩张反应阳性的患者以及以下患者:既往应答良好的患者(NYHA心功能分级为Ⅰ级或Ⅱ级,并且维持血流动力学改善),有左心疾病重要危险因素(如体循环高血压、冠心病或心房颤动)的老年患者(>75岁),疑似患肺静脉闭塞性疾病或肺毛细血管瘤病的患者,病情很轻的患者(NYHA心功能分级为Ⅰ级,肺血管阻力为3~4 WU,超声心动图显示右心室功能正常),以及联合治疗有不可接受的副作用的患者60。除此之外,大多数肺动脉高压患者目前接受两种口服药物同期联合治疗(适合情况下,在同一药物类别内提高剂量)或者接受序贯联合治疗。如果药物治疗不能将风险降低至低水平或中等水平,则建议将患者转诊,评估是否适合接受肺移植。同期三药联合治疗对肺动脉高压患者的作用尚不清楚。 对于终末期肺动脉高压或等待肺移植的患者,偶尔考虑心房间隔造口术。心房间隔造口术的优点是可降低右心房和右心室负荷,延缓右心室衰竭,同时改善左心室前负荷和心输出量,但代价是右向左分流导致氧合减少。未来方向日益高精的计算能力,结合先进的蛋白质组学平台89或影像学检查90,产生了机器学习技术。我们可应用这些技术为肺动脉高压开发出有前景且强大的诊断工具。目前的趋势是对生物标志物和各种其他“组学”(蛋白质组学和基因组学)开展大规模研究,这应该有助于确定适用于肺高压各分组的特定机制通路(肺高压各分组的共同和独特通路);这一趋势还将产生精准医学(其中考虑基因、环境和生活方式等因素),这一过程类似于当前癌症疗法的产生过程。然而,要取得成功,我们需要在国家和国际水平进行各中心间密切合作,从而创建大型登记系统(对于临床和影像学表型),以及组织、生物标志物、遗传学和蛋白质组学的生物样本库。这一点对于肺动脉高压这样的罕见综合征尤其重要。如蛋白质组学研究91和基因组学研究59所示,将分子分类纳入目前的分类已经是一个现实的目标。 根据免疫失调可能引发或促进肺动脉高压发病的观点,针对特定免疫通路的临床试验最近已经启动。靶向硬皮病相关肺动脉高压患者的B细胞似乎对生物标志物机器学习方法分析确定的一个患者亚组有效,这提示该疗法可能可以用于这一疾病的辅助免疫治疗92。同样,人们仍然十分关注靶向发生改变的生长因子信号传导,尽管酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼的情况令人持谨慎态度,该药物在2期试验中取得了令人鼓舞的结果,但3期试验中出现了严重副作用(如硬膜下出血),因而FDA未批准伊马替尼用于治疗肺动脉高压93。 最后,关于钙调磷酸酶抑制剂FK506(FK506可上调BMPR-Ⅱ表达水平55)的一项试验94引人关注,因为挽救BMPR-Ⅱ信号通路在对抗促增殖和促炎症TGF-β通路方面具有重要意义。同样,近期一项2期临床试验表明,在接受基础治疗的肺动脉高压患者中,sotatercept(设计用于结合TGF-β配体激活蛋白的首创融合蛋白)降低了肺血管阻力和血清氨基末端前B型利钠肽水平,并改善了功能95。这一非常有前景的新疗法目前正在开展3期临床试验。