临床孤立综合征（CIS）指患者首次出现中枢神经系统（CNS）炎性脱髓鞘事件，引起的相关症状和客观体征至少持续24 h，且为单相临床病程，类似于多发性硬化（MS）的一次典型临床发作，但尚不能诊断为MS。如果患者随后被诊断为MS（符合空间和时间多发性，并排除其他诊断），CIS就是该患者的第一次发作。临床上典型的CIS可表现为幕上、幕下（脑干或小脑）、脊髓或视神经受累所引起的临床症候，可以是单部位或多部位受累。CIS属于特发性炎性脱髓鞘疾病（IIDDs）的一种。女性患病率是男性的2~3倍，好发于20~50岁。60%~70%患者经过若干年可转归为MS，高达85%的MS以CIS起病。
CIS的临床表现
CIS常见的临床表现有视力下降、肢体麻木、肢体无力、尿便障碍等；临床发作表现为时间上的孤立（单次发作），并且临床症状持续24 h以上。其临床表现取决于病变的解剖部位，可为单侧视神经炎、局灶性幕上综合征、局灶性脑干或小脑综合征以及非横贯性脊髓炎，可以单发，也可多种症状同时出现。这些症候有典型和非典型之分，典型者高度提示可能向临床确诊MS（CDMS）转归，而非典型者，则需要与其他脱髓鞘疾病相鉴别，详见表1。
推荐意见：对于临床发现的CNS脱髓鞘事件需根据临床特征判断发作是否属于典型的CIS表现，以助于后续鉴别诊断和制定治疗策略。
CIS的诊断与鉴别诊断
诊断原则
第一，应以病史、临床症状、体征为基本依据。第二，应充分结合各种辅助检查。第三，还需排除其他可能疾病。总之，对CIS目前尚无统一诊断标准，容易发生误诊。因为没有特异性的临床症候或实验室指标，故诊断CIS应充分结合临床和亚临床证据。
鉴别诊断
CIS首先需与其他在临床及影像上具有相似特点的疾病进行鉴别，见表2。除此之外，有些临床表现则不支持CIS诊断，如垂直凝视麻痹、动眼神经麻痹、局限性肌张力障碍、斜颈、急性尿潴留等。
推荐意见：CIS的诊断需要根据客观的解剖部位累及证据及相应的辅助检查证据支持；需要经过严格的鉴别诊断过程，排除其他可解释的原因后才可诊断为CIS。
CIS辅助检查要点
推荐意见：脑脊液OCB、MRI、血清特异抗体标志物在CIS诊断及鉴别诊断中具有较高价值。建议对所有临床考虑为CIS的患者，均完善上述检查。
CIS向CDMS转归的危险因素
CIS被认为是具有转归为MS倾向的首次脱髓鞘发作事件。CIS亦是MS的常见首发表现，约85%的MS患者的首发表现为CIS，但并非所有CIS均会转归为CDMS。2017年修订版McDonaldMS诊断标准中CIS在MRI中的多发性证据见表3，此项标准缩短了CIS确诊为MS的时间。
根据目前的文献报道，CIS转归为MS的危险因素主要有以下几方面：人口学特征、基因与环境因素、临床表现、影像学表现、生物标志物等。
人口学特征
青年女性（<30岁）转归为MS的风险更高。
基因与环境因素
基因（HLA‑DRB1*1501；尤其是基线MRI异常的患者）、维生素D缺乏（血清维生素D水平<50 nmol/L）、吸烟（尤其是基线MRI异常的患者）被认为是CIS向MS转归的确切危险因素。而发生于儿童期或青春期的感染（特别是EB病毒的感染）、MS高发地区、日照时间等，可能是CIS转归为MS的危险因素。普遍认为，上述任何一个单一因素触发MS的可能性较小，往往是共同作用的结果。
临床表现
目前研究证据表明，运动或多灶性症状、小脑症状、括约肌功能障碍、高扩展残疾状况量表（EDSS）评分、认知功能障碍、肥胖、疲劳等因素，可能是CIS向MS转归的危险因素。关于易向MS转归的CIS患者的典型临床表现详见表1。
影像学表现
符合MS病灶特征的典型的MRI表现（尤其存在无症状病灶）是预测CIS转归为MS最重要的提示，这些病灶特征包括：（1）直径>3 mm，形状偏规则，边界清晰；（2）脑室旁病灶紧贴侧脑室；（3）幕下病灶：常出现于脑干和小脑病灶，最常见于桥臂；（4）脊髓病灶：病灶>3 mm且<2个椎体节段，横断面上<1/2脊髓面积，水肿一般较轻；（5）视神经病灶：受累长度较短，一般不累及视交叉，视神经萎缩或无症状的视神经炎性特征性影像（MRI病灶或RNFLT变薄）；（6）近皮质病灶紧贴灰质。除了病灶的特征，病灶的数目多也是CIS转归为MS的危险因素，尤其是脑室旁病灶≥3个是CIS转归为MS的危险因素。需要注意的是，诊断CIS半年和2年后，出现新的临床症状或活动性MRI病变的概率分别为60%~70%和80%~90%，因此对CIS患者不仅需要随访有无新发神经系统症状，还建议定期随访增强MRI，以早期发现疾病活动性或复发性证据（图1）。
脑脊液OCB
脑脊液OCB阳性是CIS转归为MS的强烈预测指标。部分存在空间多发证据的典型CIS如果OCB阳性，脑脊液其他指标符合MS表现，且无其他更合理的病因，可直接诊断MS。如果患者存在符合MS的MRI病灶，但不符合空间多发性，如OCB阳性，提示转归为MS的可能性大。
其他
CIS患者中如存在视觉、体感、脑干诱发电位异常（尤其同时存在异常）、OCT所示RNFLT降低，可能更容易发展为MS。
推荐意见：根据现有证据，结合临床易操作性对CIS向CDMS转归的风险进行分层：（1）表现为典型的临床综合征（表1）；（2）具有典型的符合MS病灶特征的MRI病灶；（3）MRI显示病灶同时累及多个典型部位；（4）脑室旁病灶≥3个；（5）脑脊液OCB阳性。低危：同时符合（1）和（2）；中危：同时符合（1）、（2）和（4）；高危：同时符合（1）和（2），并且符合（3）或（5）中的任意一条。
推荐意见：对于不具有向MS转归危险因素的CIS患者，建议通过识别其他脱髓鞘疾病（表2）的核心临床综合征、影像学特征及特异性抗体情况，评估CIS患者是否存在向其他脱髓鞘疾病转归的可能，并随访监测其临床转归。
CIS的治疗
治疗原则
部分CIS患者的临床症状轻微，休息或对症处理后可自行缓解，几乎不需要治疗。而在患者表现为严重的视力减退、伴或不伴有疼痛的视神经炎、脊髓或脑干综合征导致的显著运动障碍、共济失调或眩晕时，往往需要积极治疗。
急性期治疗
治疗目标：缓解症状、缩短病程、改善预后、防治并发症。
主要药物及用法：糖皮质激素为首选的一线治疗。CIS急性期激素治疗的原则为大剂量、短疗程（同MS）。成人从0.5~1.0 g/d开始，静脉滴注3~4 h，共3~5 d，如临床神经功能缺损明显恢复可直接停用。如临床神经功能缺损恢复不明显，可改为口服醋酸泼尼松或泼尼松龙60~80 mg，顿服，1次/d，每2天减5~10 mg，直至减停，原则上总疗程不超过3~4周。当激素减量过程中出现明确的病情加重（确切的症状加重、新发体征、影像学变化），可考虑再次大剂量激素冲击治疗或二线治疗。大剂量激素治疗的常见不良反应包括肥胖、电解质紊乱、血糖、血压、血脂异常、消化道溃疡、骨质疏松、股骨头坏死等。
当激素治疗效果欠佳或患者无法耐受激素治疗时，可考虑其他治疗（二线治疗），包括血浆置换或静脉注射丙种球蛋白。静脉注射丙种球蛋白目前在CIS急性期的疗效缺乏有效证据，可作为一种替代治疗，在妊娠及哺乳期妇女、激素治疗无效等的CIS患者中可考虑应用。
推荐意见：对CIS急性期引起重要神经功能缺损的患者，建议首选激素冲击治疗；对于其他轻症患者，可暂予以临床观察及相应对症治疗。
缓解期治疗
CIS缓解期的治疗目标：延缓CIS转化成CDMS的时间，延缓后续MS的疾病进展。
适用人群与治疗时机：多项研究证实CIS患者经过疾病修正治疗（DMT）可以降低复发风险，延缓残疾进展，而未经DMT则具有更高的疾病活动风险和疾病残障进展风险。因此，对于有向MS转归高危因素的患者，推荐早期给予DMT。
需要注意的是，在决定开始DMT之前需要再次仔细回顾患者临床信息，以充分排除有无可能的其他诊断。这是因为使用DMT对于非MS患者在无法获益的同时可能带来药物不良反应的风险，甚至增加疾病严重程度。因此，在CIS患者缓解期，建议在遵循循证医学证据的基础上，结合患者具体病情、药物疗效及安全性、使用便捷性、患者依从性等方面综合考虑，选择合适的DMT治疗药物。
DMT药物选择：国际上现已批准上市的用于CIS的药物共10余种。国内现有DMT药物中，已批准用于CIS治疗的DMT药物包括特立氟胺、西尼莫德和富马酸二甲酯，而有针对CIS人群的Ⅲ期临床研究证据的DMT药物仅有特立氟胺和注射用重组人干扰素β‑1b2种。
1.注射用重组人干扰素β‑1b推荐用法：250 μg皮下注射，隔日1次。起始剂量为62.5 μg，皮下注射，隔日1次，以后每注射2次后，增加62.5 μg，直至推荐剂量。常见不良反应：流感样症状、注射部位局部反应、白细胞减少、转氨酶升高、甲状腺功能异常等。
2.特立氟胺推荐用法：7 mg或14 mg，口服，每日1次。常见不良反应及禁忌：丙氨酸转氨酶及总胆红素升高、脱发、腹泻、感觉异常、上呼吸道感染等。
3.西尼莫德推荐用法：需要根据患者的CYP2C9基因型选择药物滴定方法及维持剂量（1 mg或2 mg，口服，每日1次）。禁用于CYP2C9*3*3基因型的患者。药物具体使用方法可咨询相关临床专家。常见不良反应：头痛、血压升高、心率减慢或房室传导阻滞、肝脏损害、黄斑水肿、感染风险（带状疱疹、支气管炎、上呼吸道感染等）、呼吸功能降低、停止治疗后残疾加重等。
4.富马酸二甲酯推荐方法：起始剂量为120 mg，口服，每日2次。7 d后，剂量增加至维持剂量240 mg，每日2次。若对维持剂量不耐受，可考虑剂量暂时减少至120 mg，每日2次。在4周内恢复至240 mg，每日2次。若恢复至维持剂量仍无法耐受，应考虑停用本品。常见不良反应：潮红、消化道症状（腹痛、腹泻、恶心、呕吐）、速发过敏反应和血管性水肿、淋巴细胞减少症、肝损伤、进行性多灶性白质脑病、带状疱疹和其他严重机会性感染。随餐服用可降低潮红的发生率。
除上述4种药物外，可用于治疗CIS的DMT药物还有以下2种：重组人干扰素β‑1a、醋酸格列默。
推荐意见：对于符合2017年修订版McDonaldMS诊断标准的CIS患者，在明确排除其他可能诊断的情况下，建议早期开始DMT。对于高危CIS患者，在与患者充分沟通的前提下，建议给予DMT治疗。CIS的DMT治疗需综合考虑药物疗效、长期安全性、使用便捷性、患者依从性、循证医学证据级别等多方面因素。
治疗评价和随访流程
CIS的诊疗及随访流程如图1所示。
推荐意见：对所有CIS患者在诊断后均应进行规范化的临床及影像随访，以早期发现疾病活动、疾病转归及监测药物疗效和安全性。
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