本文引用：王晋祥, 董宇新, 赵一博, 孟祥龙, 柴艳芬, 靳衡. 挤压综合征相关急性肾损伤的诊疗进展. 中国全科医学[J], 2022, 25(15): 1914-1918
doi:10.12114/j.issn.1007-9572.2021.02.132
WANGJinxiang, DONGYuxin, ZHAOYibo, MENGXianglong, CHAIYanfen, JINHeng. Advances in Diagnosis and Management of Acute Kidney Injury Induced by Crush Syndrome. Chinese General Practice[J], 2022, 25(15): 1914-1918 doi:10.12114/j.issn.1007-9572.2021.02.132
挤压综合征（crush syndrome，CS）是指机体组织受到持续性压力造成肌肉机械性或缺血性损伤，当释放压力后出现以并发肌红蛋白尿、酸中毒、高血钾症和急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）为主要特点的全身炎症反应综合征[1]。在地震、塌方、交通事故等灾害中CS病死率极高，仅次于灾害导致的直接病死率。AKI是CS严重并发症之一，早期现场处理和对症治疗是降低患者死亡率的关键要素[2]。理论上血液净化被认为是治疗CS相关AKI有效的方法之一，但是灾害现场有多种因素限制，一般很难有效开展[3]。目前关于CS相关AKI的发病机制及有效治疗缺乏系统阐述，因此，探讨CS相关AKI的发病机制及治疗策略具有重要的临床意义。
1 发病机制
CS相关AKI的发病机制非常复杂，至今尚未完全阐明，目前认为主要包括两方面：横纹肌溶解（RM）及缺血再灌注损伤（I/R）[4]。RM时大量肌红蛋白释放导致肾小管堵塞、肾缺血，引起急性肾小管坏死；I/R导致大量活性氧（ROS）产生、细胞内Ca2 超载、炎性反应、细胞自噬及细胞凋亡等。
1.1 肾小管坏死
当机体受到持续机械挤压后会出现肌肉细胞与微循环破坏，持续的低灌注水平会造成肌肉细胞缺氧肿胀，引起三磷酸腺苷（ATP）缺乏和酸中毒等代谢异常；ATP减少导致Na -K -ATP酶依赖的泵损伤、肌纤维膜泄漏和细胞溶解。溶解的细胞释放乳酸、钾离子、肌红蛋白及炎性递质，炎性递质又引起血小板聚集、血管收缩和血管通透性增加，从而加重组织水肿。当解除压迫后缺血组织逐渐恢复血供，骨筋膜室大量组织液淤积，造成有效循环血容量急剧下降，释放自由基、肌红蛋白，并出现大量细胞内Ca2 超载[5]。肾脏血流量减少和代谢性酸中毒可造成酸性尿，而肌红蛋白经肾小球滤过后易与Tamm-Horsfall蛋白交联沉淀引起肌红蛋白管型，进而堵塞远端肾单位致肾小管腔内压力骤升、肾小球滤过率降低，并致使近端肾小管上皮细胞严重受损，最终发生AKI甚至急性肾衰竭[6]。因此肾小管坏死可能是导致CS相关AKI重要的机制之一。
1.2 细胞自噬
自噬是一种广泛存在于真核细胞的溶酶体依赖性降解途径。I/R导致细胞内大量过氧化物酶体、线粒体等细胞器及异常DNA、蛋白聚集，经自噬溶酶体降解途径被清除以维持细胞稳态[7]。Pink1是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，PARK2（Parkin）是一种E3泛素连接酶，Pink1/Parkin信号通路介导自噬是清除受损细胞的主要途径[8]。CS相关AKI的最基本致病因素是肌红蛋白，大鼠CS模型中肌红蛋白可通过Pink1/Parkin信号通路调节肾小管上皮细胞自噬，进而参与AKI的发生、发展[9]。
1.3 细胞凋亡
I/R可导致线粒体外膜破坏、调控线粒体的凋亡信号分子如半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（caspase）、Bax等，进而诱导细胞凋亡基因高表达、抗凋亡基因Bcl-2等表达降低，最终诱导细胞凋亡[10]。已有研究证实，肾小管上皮细胞凋亡与肾功能的降低显著相关[11]。内质网在细胞内具有蛋白质折叠与分泌的功能，大量未折叠或错误折叠的蛋白质在内质网内堆积引起内质网应激（ERS）[12]。在大鼠CS模型中肌红蛋白可通过诱导ERS引起肾小管上皮细胞凋亡，进而导致AKI[13]。另有文献提出，CS相关AKI的关键机制是由肾I/R所致，该过程可通过氧化应激和炎性反应进而诱导肾小管萎缩、微血管系统血管内皮单层破坏和细胞凋亡[14]，而上述过程涉及多种信号通路，如核因子E2相关因子2（Nuclear factor E2 related factor 2，Nrf2）信号通路、Toll样受体（Toll-like receptors，TLRs）/核因子κB（NF-κB）信号通路等[15,16]。
1.4 炎性反应
I/R可激活炎性细胞和肾内皮细胞，使相关细胞因子与黏附因子的表达增加[17]。其中肿瘤坏死因子α（TNF-α）是触发全身炎性反应的关键因子，可直接诱导、释放大量炎性因子如白介素6（IL-6）等，进而触发炎症级联反应[18]。同时，TNF-α使炎性细胞与内皮细胞间的黏附作用增强，导致白细胞活化、中性粒细胞浸润、肥大细胞释放大量炎性递质如嗜酸粒细胞趋化因子、白三烯等，最终造成肾脏细胞功能严重紊乱，导致AKI的发生[19]。
1.5 ROS产生及细胞内Ca2 超载
ROS是一类具有高生物活性的含氧分子，包括氧离子（O2-）、过氧化物、含氧自由基等[20]。大量ROS的产生可对生物膜造成损害，使其流动性降低、通透性增强，进而导致生物膜功能性障碍，甚至发生细胞膜破裂、线粒体膜肿胀溶解、溶酶体膜溶解破裂等。ROS可诱发细胞凋亡，导致细胞内Ca2 迁移、胞质内Ca2 浓度增加，导致细胞内离子分布不均衡、影响调控功能，进而使线粒体通透性增强、膜电位下降并发生功能损伤，最终导致ATP合成抑制；而Ca2 激活蛋白水解酶和磷脂酶A2促使ROS破坏作用增强，二者相互协同，互相促进，进一步加剧AKI的发生[21]。此外，大量ROS可攻击核酸碱基或攻击糖苷键进而引起核酸损伤；胞质内Ca2 浓度升高，也可激活Ca2 /Mg2 依赖性核酸内切酶，导致DNA链断裂、细胞功能受损，进一步诱导细胞凋亡[22]。综上，各机制之间相互作用并相互影响，共同导致CS相关AKI的发生、发展。
2 诊断标准
一般采用RIFLE分类法对AKI进行量化，包括从肾功能早期轻度受损到最终需要肾脏替代治疗时所发生的所有相关指标的异常改变。RIFLE分类的首字母缩略词分别代表疾病的严重性，由危险、损伤到衰竭逐渐加重，最终导致两种结局，即丧失与终末期肾病[23]。3个严重程度分级是基于血肌酐水平的变化或尿量来定义；2个结局标准采用肾功能丧失的持续时间来定义[24]（表1）。对不同程度挤压伤的患者进行RIFLE分类，可以制定有效治疗方案并预防严重并发症的发生。
Table 1 RIFLE criteria for acute kidney injury
3 治疗策略
3.1 院外治疗策略
挤压伤患者解压后血管内外液体渗入第三间隙，导致大量体液丢失及循环严重不足，保证液体正平衡对于预防CS相关AKI尤为重要[25]。建议选取0.9%氯化钠溶液进行补液，补液速度：成人1 000 ml/h，儿童20 ml·kg-1·h-1，持续补充2 h；随后成年人逐渐降至500 ml/h，儿童降至10 ml·kg-1·h-1。当补液3~6 L时，每6 h检查患者的尿量及血流动力学状态，以确定进一步的补液量[26]。一旦确定患者无尿，在排除低血容量后，经液体复苏后患者尿量仍无增加，则必须限制液体总量，在前日所测量的液体丢失量上加500~1 000 ml/d，以保持容量平衡[27]。当静脉补液后出现排尿（尿量在50 ml/h以上），如果不能密切监测患者，则液体限制在3~6 L/d；如果能密切随访，可考虑给予6 L/d的液体[28]。需要注意的是避免使用含有K 的液体进行补液。若延迟超过6 h以上即使进行液体复苏，也将不可避免地发展为AKI[29]。通常0.9%氯化钠溶液在灾难现场最方便获取且不良反应小，所以作为快速补液的首选[30]。如果条件许可建议采用等张盐溶液联合5%葡萄糖溶液按1∶1比例进行补液，这样更有助于避免加重高钾血症并可同时补充适当热量[31]。将碳酸氢钠溶液混入半张盐溶液中，可碱化尿液、有效防止过量肌红蛋白等阻塞肾小管所致肾小管酸中毒，并可在一定程度上纠正全身酸中毒状态并减轻高钾血症[32]。因此，补液治疗是挤压伤患者院外治疗的关键措施之一，在补液的同时需要根据患者的病情变化对补液时机、补液量与速度以及补液种类制定个性化方案。
3.2 院内治疗策略
3.2.1 通过对CS相关AKI患者的快速查体，明确严重等级及危险程度，及时采取有效措施处理急症。若出现有效循环不足、血压持续下降、严重贫血并伴大出血风险时，可进行快速输血[33]。若AKI患者无明确的输血指征且血流动力学稳定，可采取'限制性'红细胞输血策略：输血指征为血红蛋白（Hb）<7 g/dl。如果血液或血制品等资源缺乏或短时间难以供给但AKI患者急需输血以挽救生命时，可考虑用胶体液等作为临时替代治疗[34]。
3.2.2 当AKI患者出现液体、电解质和酸碱平衡严重紊乱且药物治疗效果不佳时，一旦具备明确血液净化指征，特别是高血钾、高血容量及严重的尿毒症中毒症状时，尽早启动肾脏替代治疗（RRT）。可根据患者的病情以及医疗条件，选择连续肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy，CRRT）、间歇性血液透析（intermittent hemodialysis，IHD）或腹膜透析（peritoneal dialysis，PD），但仍首选IHD[35]。考虑到潜在的严重并发症，原则上对CS相关AKI患者给予更宽松的透析治疗指征：（1）血钾≥6.5 mmol/L，或对其他治疗无反应的血钾快速升高；（2）酸中毒：血pH≤7.1；（3）尿素氮（BUN）≥100 mg/dl（30 mmol/L）或血肌酐≥8 mg/dl（700 μmol/L）；（4）尿毒症症状，如容量负荷过重、心包炎、出血或不能解释的精神状态改变；（5）给予足够的液体复苏后仍持续存在的少尿或无尿[36]。IHD和CRRT治疗需要置管建立血管通路并使用抗凝剂，容易引起出血并发症，如血胸、心包填塞或纵隔出血等。因此这两种方式的禁忌证包括有出血倾向或者凝血功能紊乱的AKI患者。而PD方式的禁忌证是伴有胸廓、肺和腹壁损伤的AKI患者[37]。
3.2.3 AKI患者的平均RRT治疗周期是12~13 d。RRT频率的减少，比如从每日到隔日，是反映AKI患者肾脏功能恢复的直接方法。如果出现任何临床或实验室检查指标恶化，需再次开始RRT。如果指标在RRT间期保持稳定或持续改善，尿量开始明显增加，可以逐渐减少RRT频率直至彻底停止[38]。
3.3 新的治疗策略
（1）精准靶向肌红蛋白的新型高特异、高亲和力的兔源Anti-Mb重组单克隆中和抗体；（2）以线粒体为靶点的抗氧化剂；（3）潜在可能有效的手段：如巨噬细胞表面分子Mac-1抑制剂；重组人促红细胞生成素；间充质干细胞（MSC）治疗；富含CO的红细胞（CO-RBC）；结合冰敷的液体疗法等[39]；（4）TAK-242（TLR4抑制剂）治疗[40]。以上治疗方法证实在CS相关AKI动物模型中对肾脏有一定保护作用，但需要在临床试验中验证。
综上，挤压伤患者的院外治疗因条件受限，主要治疗措施以补液为主；而院内治疗则更加全面，包括输注成分血、药物治疗及RRT等。随着医疗技术不断发展，出现了诸多新的治疗策略，尽管仍需不断临床验证，但也为挤压伤患者的综合治疗提供了更多的思路与方向。
4 展望
CS常合并多种复杂并发症如AKI等，要求在诊疗过程中早预防、早诊断、早治疗，根据不同的损伤程度制定个性化的治疗方案，并进行有效的预后判定及干预。对需要进行RRT的重症患者，可以采用药物治疗、外科手术干预、控制感染、肠内肠外营养支持等多种治疗措施相结合，以达到最理想的治疗效果。近年来针对CS相关AKI的发病机制、诊断标准及治疗方法也提出了新的观点。既往认为RRT是治疗CS相关AKI有效的治疗方式之一，现已有一些新的治疗策略可以在RRT前后进行辅助治疗，使患者临床受益达到最大化。相信随着对CS相关AKI的不断深入研究及各种治疗策略的进一步完善，将会制定更加高效的临床干预措施，从而切实降低CS患者的死亡率，减少严重并发症的发生发展。
本文无利益冲突。
参考文献略
