2019冠状病毒病（COVID-19）在全球流行3年导致了数亿患者的感染和700万左右的病例死亡。新冠在全球的流行过程中也在不断地发生变异，比如产生具有免疫逃逸和传播性明显增强的Omicron病毒株，导致了我们国家绝大多数人在去年年底、今年年初的感染。虽然绝大多数是轻症或非重型，甚至无症状感染，但在如此大的基数之下，无疑也会带来很多较重的临床病例，让广大医护人员又经历了一次严峻的考验。
一、新冠肺炎的临床病理生理特点与治疗
当新冠病毒被吸入呼吸道后，可能会与机体内表达ACE2细胞进行结合，它会导致一些细胞的直接死亡或损坏，另外也会激活机体的体液免疫和细胞免疫，导致一些免疫炎症反应。
新冠肺炎大多数情况下会表现出一些上呼吸道感染的症状，有些人是无症状，也有少部分人表现为呼吸困难。我们会根据患者的症状，再结合核酸阳性或抗原阳性来进行诊断。再根据症状、血气分析、氧合以及影像学的变化来判断是轻型、中型、重型、危重型，这其中大部分都是轻型，大约有10%是重型，5%是危重型。
新冠肺炎早期的影像学特点以斑片磨玻璃表现为主，可能是单侧或双侧，在其中可以看到一些小叶间隔增厚，甚至表现为铺路石征。随时间的推移，病变的范围可能会越来越广泛或渗出越来越多，形成弥漫磨玻璃改变，或实变一样的改变，即所谓「白肺」。但随着病情的恢复，影像学上病变也逐渐吸收，还可以看到一些不规则的索条影、网格、甚至牵拉支气管扩张等一些纤维化的改变。在疾病不同严重程度或不同时期，新冠肺炎的影像学表现是多样的，无症状感染者也可能出现肺部影像学的异常。
对于新冠肺炎的治疗，指南在不断地更新，轻症一般对症治疗即可。抗病毒治疗对减轻重症是非常有意义的。对于炎症表现比较明显或重型的患者，可能还需要用一些抗炎和免疫调节的药物，适宜抗凝治疗，氧疗，甚至呼吸支持治疗。这些是针对新冠肺炎本身的治疗，它们对降低新冠肺炎后的纤维化也是有帮助的，因为炎症修复不全导致了纤维化。
在治疗过程中机械通气、某些药物、继发感染等可能进一步加重肺的损伤，所以在治疗这些重症患者的过程中，要综合患者的具体情况，尽可能治疗患者的原发病，同时减少进一步的次生伤害。
二、新冠肺炎相关间质性肺疾病
1、新冠肺炎相关ILD
新冠肺炎的临床表现是呼吸困难、咳嗽伴有发热，影像学是双肺弥漫的改变，病理学呈现为弥漫性的肺泡损伤、炎症细胞浸润、纤维素渗出以及机化/胶原沉积，即呈现为间质性肺疾病样的改变。但新冠肺炎与我们通常所说的间质性肺疾病不一样，它的病因明确，是由新冠病毒引起的急性呼吸道传染病，传染性是它非常突出的特点。同时有病毒感染所引起的全身中毒反应，肺脏病理还可见含新冠病毒包涵体的细胞。
2、新冠肺炎的肺病理特征：弥漫性肺损伤的不同时相改变
新冠肺炎的肺脏病理改变随着病情轻重、时相不同呈现不同的表现，突出的特点是肺泡上皮和内皮的损伤、肺泡腔的渗出、肺泡透明膜的形成，并有肺血管内血栓形成、肺泡毛细血管的出血，以及纤维素的渗出，形成急性纤维素性机化肺炎的改变，呈现为弥漫性肺损伤的不同病理时相的改变。
新冠肺炎的病理损害有它的时间顺序，早期宿主被病毒侵犯的1-2周内，机体会对病毒产生一系列的反应。紧接着机体的免疫反应被激活，再加上一些细胞因子释放，从而产生明显的炎症反应。与此同时，一些增殖反应也开始出现，因为有促炎和促纤维化因子存在，所以成纤维细胞也开始集聚，从而产生纤维化的反应。所以新冠肺炎早期主要是上皮细胞的受损，同时血管内皮有一些损害。两周后纤维化的反应就开始出现了，所以在新冠肺炎急性期的过程中，纤维化反应就已经开始出现了。
3、新冠肺炎与间质性肺炎的CT比较
新冠肺炎引起的病理改变，在影像学上也会有相应的改变，下组图中，左上图是斑片、磨玻璃影伴有小叶间隔增厚，是一个非特异性肺炎NSIP样的改变。它下面对应的图片也是这种斑片、磨玻璃影，有一些小叶间隔增厚和索条，这就是新冠肺炎。中间上图可以看到双肺实变，是隐源性机化性肺炎COP，对应下面新冠肺炎的影像也同样可以看到实变的改变。右上图的弥漫性磨玻璃样渗出是急性间质性肺炎AIP，对应下图也是弥漫性的渗出，它是新冠肺炎危重症ARDS的改变。
新冠肺炎的影像学改变与平常所看到的不同类型的间质性肺炎的改变类似，如果不是在新冠肺炎流行期，我们很可能把它考虑为其他不同类型的间质性肺炎，这也是临床中进行诊断和鉴别诊断要注意的地方。
4、新冠肺炎的肺HRCT ：间质异常并动态变化
新冠肺炎在不同的时期，它的影像学是会有一些变化的，同样也能说明病情的变化。从下面这组图片中可以看出这个患者第10天时出现了磨玻璃样的改变，3天之后就加重了，纤维化也更加明显，到第16天时病情就更重了，无论是磨玻璃样改变还是纤维化的范围以及小叶间隔增厚等表现都更加明显。经过治疗后，到第36天时病变大部分都吸收了，但是还遗留有一些比较明显的不规则条带、小叶间隔增厚、牵拉性支气管扩张，其他部位也有散在的一些斑片磨玻璃、索条样的改变。
下图的影像是患者在此次新冠感染后的表现。这是一个曾患有IgA肾病的患者，感染新冠后新出现了多发斑片、磨玻璃样改变伴实变、索条影，同时还有胸腔积液。这个患者当时的指尖脉搏氧饱和度只有75%。经对症治疗，他的病情有明显的缓解，也可以看到影像上有明显的吸收。
从下图中可以发现，新冠肺炎在刚开始可能会是非常轻的症状，行胸部CT检查后可以发现一些胸膜下轻度的磨玻璃样改变。但三个星期后，就可以看到患者的肺脏出现了比较明显的不规则索条网格，甚至有牵拉性的扩张，形成了明显的纤维化改变。
下面一组图代表了患者病情相对较重时的情况。左图是发病6天后的影像，表现比较明显的磨玻璃样改变，甚至伴有一些实变。肺穿刺活检后病理显示可以看到肺泡腔和小叶间隔有一些炎症细胞的渗出，同时可以看到肺泡腔有一些机化性肺炎的改变。经过激素治疗后氧合迅速改善，我们可以看到右边的CT影像有明显的吸收，但还没有完全的吸收，遗留了一些磨玻璃影和纤维索条的改变。
5、新冠肺炎恢复期
在新冠肺炎动态演变的过程中，病变有可能完全吸收，也有可能部分吸收，还有可能一些病变有加重的表现。下面一组图显示的是在新冠肺炎30天后的影像学特征，左上图我们可以看到明显的双肺实变，是机化性肺炎的改变。中间上面的影像也可能是机化肺炎的改变，多发斑片伴反晕征。右上图可以看到病变大部分都吸收了。下面三个图片分别呈现为一些不同程度的磨玻璃样改变，还有一些斑片、小叶间隔增厚、牵拉性支扩、索条的改变，代表了纤维化的改变。
6、新冠肺炎相关ILD
大部分人的新冠肺炎后的病变其实都已经吸收了，但还有一部分人残留有不同程度的间质性肺炎样的改变。之前的SARS、MERS都是冠状病毒，在感染之后也可能会遗留一些纤维化的改变。目前发现新冠肺炎遗留的纤维化改变比SARS稍多一点，大约占住院患者的26-44%。
早在SARS流行期间很多人在恢复之后会有一些纤维化的改变，北大人民医院曾做过一个研究，他们对71个患者进行了长达15年的随访，这些患者的纤维化改变和肺功能异常绝大多数在两年内都得到了恢复。
从上图中我们可以发现2006年较2003年的CT改变是有进一步吸收的。到2018年也就是距发病15年的时候剩5%左右的CT纤维化异常。从中可以看出，在病毒感染两年后患者的病变基本是稳定的，而肺功能有一些轻度的限制性通气功能障碍和弥散障碍或小气道功能的障碍。
虽然此次的新冠肺炎还没有给我们足够的时间去观察，但从这一段时间来看，绝大多数患者急性期的间质性肺炎样改变得到了吸收，有些患者还遗留有斑片、磨玻璃、索条样的改变。这种恢复期的纤维化改变是否也会像SARS那样进一步的吸收？
7、系统综述和Meta分析：随着时间的延长病变得到恢复
下面是一个系统综述和meta分析，它分析了新冠肺炎和其他病毒性肺炎住院患者肺间质的异常。主要通过CT影像来观察患的炎症改变和纤维化改变。炎症主要是CT显示的磨玻璃或实变样的改变。纤维化主要是CT影像中网格、小叶间隔增厚、牵拉支扩、蜂窝肺以及肺结构的破坏。这里显示到12个月以后，无论是炎症的改变还是纤维化的改变，都随着时间的延长而得到了进一步的恢复。虽然肺功能还有一些异常，但程度很轻。
8、重症新冠肺炎1年后的肺脏损害
下面是一个意大利的前瞻性、多中心随访研究，主要研究重症新冠肺炎一年后这些损害是否还在继续。主要终点是看12个月后患者的DLCO是不是异常（DLCO%＜80%），次要终点包括肺功能、影像学等其他的改变。研究发现到12个月时，患者确实有一些间质性的异常，主要是网格、磨玻璃样的改变，这种异常是非纤维化的间质异常，老年或上过呼吸机的患者更容易出现，同时也伴随着DLCO的异常。而真正纤维化的改变还不到1%。
9、新冠肺炎后1年的肺CT改变
下面也是一个前瞻性多中心观察队列研究，主要是评价新冠肺炎后2、3、6、12个月的CT改变。该研究共纳入了142例患者，有49%患者CT的异常完全吸收了，也就是说一半患者间质性肺炎样的改变是可以完全吸收的。但是也有一半的患者存在一些肺间质的异常，这些肺间质的异常也可能会随着时间的延长进一步吸收，一般在半年之内会吸收。如果过了半年依然存在肺间质的异常，再进一步吸收的可能性就比较小了。
这种肺间质异常主要表现为胸膜下的网格、磨玻璃，大概占34%，比较明显的磨玻璃、网格、牵拉支扩的改变占20%。所以虽然新冠肺炎会遗留一些肺间质的改变，但不是特别重或特别明显的纤维化改变。
从下面一组图中可以看到新冠肺炎肺间质异常后吸收的变化。左边一列都是急性期呈现的磨玻璃、实变或小叶间隔增厚。中间一列显示在两个月时大部分都吸收了。第三列是12个月时，最上面的图片显示基本都吸收了，下面两个影像还存有部分的斑片、磨玻璃、索条，但是影响范围都比较小。
10、新冠肺炎的自然病程
新冠肺炎相关的间质性肺炎在发展的过程中绝大部分人可以进一步的吸收和好转，也有一部分人可能会相对稳定，有很少一部分人呈现为进展的情况。如果进展后遗留下相对明显的纤维化改变，是不是这部分患者就是我们抗纤维化治疗所应该关注的？有哪些特征能把需要抗纤维化治疗的患者识别出来？目前还没有找到明确的征象。
11、COVID-19、SARS、MERS相关纤维化的细胞因子表达
所有原因引起的肺纤维化都有共同的机制。产生炎症后可能会引起肺泡上皮和内皮的损伤，会产生一些促炎因子或促纤维化因子，导致局部的成纤维细胞不断积聚，不断地产生胶原沉积到肺间质，导致肺脏结构的破坏和肺纤维化的形成。
我们可以发现无论是SARS、MERS还是新冠肺炎，它们都存在促纤维化细胞因子的过表达，如TGF-β等。
12、新冠肺炎后肺纤维化与IPF相似点
新冠肺炎引起纤维化改变的发病机制是损伤上皮、内皮，也有一些促炎、促纤维化因子的参与，特发性肺纤维化也有这些改变。另外，细胞衰老、机械损伤、细胞外基质沉积、遗传易感性都与特发性肺纤维化非常的相似。
13、新冠肺炎后肺纤维化: 可能机制
下图是新冠肺炎引起引起肺纤维化的机制。新冠感染后导致了肺泡上皮细胞的直接损害，另外它激活了体内的免疫反应从而导致了进一步的肺组织损坏。同时机体启动修复，成纤维细胞参与反应，当损伤过重或修复不全时，成纤维细胞聚集并向肌成纤维细胞转化，产生大量细胞外基质沉积，肺纤维化形成。
14、新冠肺炎相关间质性肺炎诊断与管理
从理论上讲，现有抗纤维化的药物对新冠后的肺纤维化可能会发挥一定的作用，但从新冠肺炎自然病程的演变，绝大多数都是不断吸收、好转的过程，真正出现纤维化的占比比较少，所以就引出了我们如何来看待新冠肺炎相关间质性肺炎的问题，如何来早期发现及管理？
当出现肺纤维化时确实会对患者未来的肺功能造成影响，尤其是对一些重症、高龄、需要呼吸机治疗的患者等，这些患者肺部损伤后再修复并不容易，造成纤维化的可能更大。所以这些高危人群应注意新冠肺炎后肺纤维化的筛查。
除了临床症状的询问外，也要进行查体、高分辨CT、肺功能等检查。如果高分辨CT已经显示了一些纤维化的征象，比如可以看到小叶/小叶内间隔增厚、牵拉支扩、肺结构扭曲、纤维条带，就提示新冠肺炎已经导致了肺纤维化改变。诊断后应进行观察还是治疗？目前还没有特别一致的意见，还缺少相应的研究的证据。
借鉴其他间质性肺疾病的治疗方法，当CT影像中的纤维化改变大于20%、肺功能FVC小于70%或患者有症状时，一般都可以从抗纤维化的治疗中获益。所以对于新冠肺炎相关的间质性肺疾病，如果进行治疗，一般也是考虑激素、免疫调节剂以及抗纤维化药物。
什么时候应该用激素？虽然指南也推荐了在早期重症急性期时的短程激素治疗方案，但对于有些病人可能这个激素的疗程还不够，尤其是当患者出现了机化性肺炎或类似肺间质的改变时。一般认为，当CT呈现为比较明显的炎症改变，表现广泛的磨玻璃影或多发实变呈机化性肺炎样改变时，可能还需要采取激素的抗炎治疗，在发病3个月内应用可能效果会更好。用多大剂量、多长时间目前还没有统一。有研究比较下面2个方案，分别是剂量为10mg/d x 6w或40mg/d x 7d, 30mg/d x 7d, 20mg/d x2w，10mg/d x 2w, 但实际效果相差不多，由于缺乏安慰剂对照，因此，有关激素的进一步应用指证、时机、剂量、疗程及不良反应也还需进一步研究来明确。
如果CT显示有明显的纤维化，是不是应该进行抗纤维化的治疗？理论上是合理的，但是目前没有循证医学证据说明服用抗纤维化药之后会获益。所以不常规推荐一定要进行抗纤维化治疗。是不是可以在使用激素的基础上加抗纤维化的治疗？这依然没有太多的证据可以证明。但因为它有理论上的合理性，有一部分患者确实是纤维化在不断的进展，这部分人可以在研究的背景下去尝试，等这些研究有一个更好的结果后我们才能有更清晰的概念。
综上所述，目前对新冠肺炎相关的间质性肺炎或新冠肺炎后肺纤维化的抗纤维化治疗的指征、时机、剂量、疗程、疗效以及不良反应都还不太清晰。而且新冠肺炎的绝大部分患者即使发生纤维化也比较轻，大部分都是可以不断吸收、好转的。不要将抗纤维化治疗扩大化，任何治疗都需要要充分考虑是否给患者带来更多的获益。因为在新冠肺炎重型或危重型急性病程期间，本身存在多脏器功能不全，肝肾功能异常，凝血异常等，这些都是需要去考虑的。
由于新冠肺炎后肺纤维化是一个相对常见的征象，尤其在老年、多个合并症，尤其既往ILD，接受机械通气的患者，更应该常规筛查及早发现新冠肺炎后肺纤维化。需要动态随访，包括肺功能、高分辨CT（3-6个月）等，直到病情稳定后可以不再随访或将随访周期延长。现在这些很轻微的纤维化是不是未来真正的间质性肺疾病发展的危险因素需要长期的队列研究来回答。
三、间质性肺疾病并新冠肺炎
1、间质性肺炎对新冠肺炎易感
我们可以发现间质性肺疾病的患者合并新冠肺炎后，对他们是一个非常重的打击。下面的研究显示出所有的间质性肺疾病对新冠都是易感的，他们患上新冠肺炎往往容易发展为重型，所以要特别重视。
来自土耳其4家医院的回顾性多中心队列研究发现，46 个IPF合并新冠肺炎的患者，24人(52.1%) 需要住院 ，其中16 人(66.6%) 收住 ICU， 10 人(41.6%) 行有创通气，而且有1/3都死于新冠肺炎的并发症。这就告诉我们特发性肺纤维化的患者是新冠的易感人群，这些慢性肺纤维化的患者尤其要进行自我保护，加强疫苗接种，降低感染的风险。同时也要注重IPF本身的规范化治疗和管理。
2、ILD合并新冠肺炎的死亡风险增加
下面的研究是一个病例对照研究，研究发现有间质性肺疾病合并新冠与没有合并新冠的患者相比，住ICU的比例增加，住ICU的时长、住院时长都是有延长的，病死率也是增加的。
3、ILD合并新冠肺炎死亡的危险因素
一个法国的多中心观察研究发现，与非纤维化的间质性肺疾病相比，纤维化的间质性肺疾病合并新冠后死亡风险更高。当纤维化的间质性肺疾病患者的肺功能越差，同时又合并肥胖或有肿瘤病史，它的病死率就更高。
4、ILD患者接种新冠疫苗后急性加重的发生率
间质性肺疾病患者容易感染新冠，而且感染后又容易发展为重型，所以应该对他们进行保护，而接种疫苗就是最好的保护方法。有人担心疫苗的接种会诱发病情的加重，一个回顾性的研究回答了这个问题。它对545例ILD在2021.4月-12月接种疫苗的人进行了研究。以问卷调查其副反应，评价急性加重发生与否。最后发现这些患者中有呼吸症状加重的只占3.1%，真正经历间质性肺疾病急性加重的不到1%，这些急性加重经过治疗后也都得到了缓解。
这个研究告诉我们，虽然接种疫苗后可能引起急性加重，但是它的发生率非常低，相比接种疫苗所带来的新冠肺炎少发，或者重型的少发以及病死率的降低，接种疫苗的益处是更大的。所以对间质性肺疾病，尤其是纤维化间质性肺疾病的患者推荐接种疫苗进行保护。
5、ILD患者合并COVID-19如何管理？
间质性肺疾病合并新冠后会有明显的加重，我们应该尽量对他们进行保护，一方面是自我防护，另一方面就是疫苗的接种。当他们合并新冠时，一方面对新冠进行治疗，同时还有对间质性肺疾病的治疗。这时要特别强调，因为患者还容易合并其他的感染，所以感染的监测与防控非常重要。纤维化间质性肺疾病急性加重后，进行有创通气时的病死率非常高。所以如果要进行有创通气，必须要特别慎重。激素的使用也需要特别注意，因为新冠肺炎可能需要用到小剂量激素，间质性肺炎也要用激素，当它们合并时到底多大剂量的激素能达到最好的效果？一方面我们希望取得它的治疗效益，同时还要减低它的不良反应，所以应该是个体化的。
最后一点就是抗纤维化的治疗，如果患者能耐受，或已经在接受抗纤维化治疗，可以考虑继续，否则不一定继续。如果患者已经度过了急性加重期，病情趋于平稳时，可以根据患者的情况合理选择抗纤维化的治疗，但需要进一步的研究来证实它的总体效果和安全性之间的性价比。
对于无论是新冠肺炎的危重型，还是间质性肺疾病合并新冠肺炎，如果我们常规的治疗都不能挽救患者的生命，而且患者有肺移植的指征，同时有意愿和条件，肺移植也是一个选择。
小结
患上新冠肺炎后，尤其是重型的新冠肺炎，出现肺间质的异常或间质性肺疾病是一个非常常见的现象，我们要加以关注。间质性肺疾病患者是新冠的易感人群，我们需要对他们进行保护，包括教育患者进行自我防护，同时督促他们进行疫苗接种。
早期发现新冠后的肺纤维化非常重要。我们要对有危险因素的住院患者加以关注，比如高龄、吸烟、机械通气等。一般认为在8-12周时就要进行筛查，包括CT影像、肺功能，甚至6分钟步行试验。如果CT已经提示有纤维化的改变，就可以判断这个患者有新冠后的间质性肺疾病。这时是否需要相应的治疗？如果患者有广泛的磨玻璃或实变，这时应给予适当的激素治疗，具体的剂量和疗程还需要进一步的研究。
对于小部分人群可以在研究的背景下采取适当的抗纤维化治疗，或激素加抗纤化的治疗。通过这样的一些研究，我们得到比较可靠证据后才能进一步帮助我们来指导以后新冠后间质性肺疾病患者的管理。如果需要的话还可以进行氧疗、呼吸康复，如果这些治疗都不能够改善患者呼吸困难的进行性加重，病情患者达到了肺移植的指征，有条件的也可以进行肺移植。
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本期直播嘉宾
代华平
主任医师/教授，博士生导师；中日医院呼吸中心副主任，内科教研室主任；中华医学会呼吸病学分会常务委员兼副秘书长；中华医学会呼吸病学分会间质性肺疾病学组组长；中国医师协会呼吸医师分会常务委员兼总干事；国际呼吸杂志、中国临床医生杂志副主编；Chin Medj，Curr Med Sci,中华结核和呼吸杂志编委；国家科技部重点研发计划项目、国家自然科学基金项目等课题；在Chest、Eur Respir]、中华医学系列杂志等发表论文100余篇；主编、副主编专著/教材10余部。
* 本次系列直播由中日医院呼吸与危重症医学科科主任助理王一民医生主持。
本文由《呼吸界》编辑 孙煜然 整理，感谢代华平教授的审阅修改！
本文完
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