肺栓塞溶栓为何首选阿替普酶? 剂量选择 50 mg 还是 100 mg?

急性肺栓塞属高发病率、高死亡率疾病，是因急性压力负荷而导致心功能不全，治疗关键是使栓塞血管再通以减少肺血管阻力、降低肺动脉压和增加心输出量，溶栓药物在其中起关键作用。那么面对众多溶栓药物，应如何进行选择？

01 

急性肺栓塞的溶栓指征

绝对适应症：欧洲心脏病学会/ESC 在 2019 年急性肺栓塞诊治指南里明确指出，只有高危肺栓塞患者才推荐给予溶栓治疗。

ESC 进一步将高危定义为血流不稳定患者，而满足以下任何一条即可定义为血流动力学不稳定: 

1) 心搏骤停：需要进行心肺复苏；

2) 梗阻性休克：SBP < 90 mmHg 或在容量充足的情况下仍需要升压药才能维持血压 ≥ 90 mmHg；器官灌注不足（精神状态改变、寒冷、皮肤潮湿、少尿/无尿、血清乳酸含量升高）；

3) 持续性低血压（SBP < 90 mmHg 或 SBP 下降 ≥ 40 mmHg 持续超过 15 min，且不是由新发心律失常、低血容量或脓毒症所致）。

相对适应症：中危患者溶栓治疗争议较多，ESC、美国胸科医师学/ACCP 会以及我国 2018 版肺血栓栓塞症诊治与预防指南均不推荐对中危 PTE 常规溶栓。

对于中高危 PTE，需要进一步的风险评估、细化分层来识别血流动力学恶化风险较高的患者，筛选适合溶栓的患者。只有中高危 PTE 具备以下条件之一，才考虑补救性溶栓：

严重低氧血症、严重或恶化的右心室功能障碍、急性 PTE 患者失代偿状态（例如心脏生物标志物升高，心动过速增加）、PTE 相关的心肺骤停、右心房或心室游离血栓和（或）卵圆孔开放、血栓负载量大 ^[1]。

溶栓的时间窗一般定为 14 天以内，但鉴于可能存在血栓的动态形成过程，对溶栓的时间窗不作严格规定。

02 

常见溶栓药物有哪些？有何区别？

溶栓药物按研究进展先后以及药物特点，可划分为三代产品（表 1）：

表 1 溶栓药物汇总

溶栓药物特点归纳为表 2：

表 2 三代溶栓药物特性

来源：作者制作

03 

rt-PA 为何被推荐？

1. 第一代溶栓药中尿激酶更为常用，价格便宜，但因不具纤维蛋白选择性，影响全身纤溶系统，易出血，且血栓再通率较差；而链激酶具有抗原性，可产生变态反应。现已有大量循证依据显示，在治疗急性肺栓塞/PTE 方面，阿替普酶较第一代溶栓药有着较高的治愈率、较低的死亡率及出血率 ^[2]。

2. 第三代溶栓药瑞替普酶目前广泛用于急性心肌梗死的治疗，但其治疗急性肺栓塞的报道在国内较为少见。实际上瑞替普酶、替奈普酶等三代溶栓药物在中国没有被批准用于 PTE。

3. 第二代溶栓药 rt-PA 是目前应用最为广泛的溶栓药物，是运用基因重组技术制备的重组组织型纤溶酶原激活剂。

临床优势在于：

1) 特异性溶栓，不但可快速显著增加纤溶酶原活性，使已经与纤维蛋白结合的纤溶酶原激活，发挥溶栓效应，且具有极高血栓蛋白亲和力，对处于血液循环中的纤溶酶原，rt-PA 则没有酶原的激活效应，避免了出血的发生 ^[3]。

2) 无抗原性，可重复使用。

3）溶栓作用强而快，能及时有效地缓解患者血管堵塞程度，能够降低右心室负荷与肺动脉压力 ^[4]，使得血流动力学恢复平稳。

我国 2018 年肺血栓栓塞症诊治与预防指南里亦指出相对于尿激酶、链激酶等药物，rt-PA 可能对血栓有更快的溶解作用。而早在 2002 年 rt-PA 就已被美国食品药品监督管理局/FDA 批准用于肺栓塞的治疗。

04 

rt-PA 剂量选择 50 mg 还是 100 mg？

目前国外已有多个研究证实 100 mg rt-PA 连续滴注 2 h 治疗 PTE 的疗效 ^[5]。该方案亦已被 FDA 及 ACCP、ESC 等多个指南所推荐 ^[6]。认为其对凝血系统的影响存在计量依赖性，剂量越大，溶栓速度越快, 效果越佳。

然而，尽管其有效性得到证实，但需警惕的是大剂量 rt-PA 对纤维蛋白的高选择性有可能降低甚至消失，从而导致凝血系统与纤溶系统失衡，出血风险增加。鉴于当前国内医疗环境的复杂性，较高的出血风险对于临床医生是种挑战，因此不得不考虑其带来的出血风险。

那么为了降低出血风险，选择低剂量 rt-PA 溶栓是否可行？

王辰院士牵头的一项前瞻性多中心随机对照实验中 ^[7]对 118 例 PTE 应用 50 mg/100 mg 的 rt-PA 进行对比研究，结果显示两组的总死亡率相似，而 50 mg 溶栓组的出血风险低于 100 mg 溶栓组（3.0% 比 10.0%），尤其是体重 ＜ 65 kg 患者中，接受 50 mg 比接受 100 mg 治疗者出血发生率低（14.8% 比 41.2%），同时两组之间疗效对比无统计学差异。

在其他研究里同样已证明低剂量 rt-PA 与标准剂量一样有效，且出血风险更小，更安全 ^[8-9]。

我国 2018 年肺血栓栓塞症诊治与预防指南亦提出，低剂量溶栓 (50 mg rt-PA) 与 FDA 推荐剂量 (100 mg rt-PA) 相比疗效相似，但安全性更高。

因此，低剂量 rt-PA 溶栓治疗方案在临床疗效、安全性、节约医疗成本等方面均具有显著效益，能够取得更好的风险效益比。

05 

急性肺栓塞溶栓的注意事项

❖ 溶栓前：

1. 完善血常规、血型、凝血指标、肝肾功能、动脉血气、超声心动图、胸部影像学、心电图等检查作为基线资料，以便与溶栓后进行对比，判断溶栓疗效。

2. 宜留置外周静脉套管针，以便溶栓期间取血监测，避免反复穿刺血管。

3. 提前配备监护仪、除颤仪、负压吸引器及相关抢救药物。

4. 备血，向家属交待病情，签署知情同意书。

❖ 溶栓时：

1. 密切观察患者神志、生命体征、动脉血气、出入量等变化，观察呼吸困难有无改善。

2. 密切观察是否有眼底出血、消化道出血、颅脑出血等并发症。若胸痛、呼吸困难等症状再次加重，应警惕再次出现肺栓塞可能。

3. 控制好输液泵的速度和剂量，避免药液外渗。

4. 应在溶栓开始后每 30 分钟做一次心电图。

5. 如有严重的出血，应首先停溶栓药物，评估血流动力学变化。必要时可予以输注冷沉淀、新鲜冷冻血浆、血小板悬浮液、抗纤溶药物等处理。

❖ 溶栓后：

1. 密切观察有无血压下降、腹痛、尿液颜色改变、牙龈、皮肤黏膜、注射部位有无出血或血肿形成。警惕休克、低血压、再灌注损伤和心律失常等并发症的发生。

2. 溶栓结束后 24 小时，除观察上述生命体征外，通常需行核素肺灌注扫描/肺动脉造影/CT 肺动脉造影等检查，以判断溶栓疗效。

3. 溶栓结束后，应每 2~4 h 测定 APTT，当其水平低于基线值的 2 倍（或 < 80 秒）时，开始规范抗凝治疗。考虑溶栓相关出血风险，先应用 UFH 抗凝，然后再切换到 LMWH、磺达肝癸钠或利伐沙班等，更为安全。

小结

PTE 的危险分层决定了其治疗策略，如具有溶栓适应症，应及时启动溶栓治疗，而低剂量 rt-PA 在 PTE 的溶栓治疗中具有较高的治愈率、较低的死亡率和出血率等优势，是治疗 PTE 的理想药物，因此临床用药时优先推荐低剂量 rt-PA 进行 PTE 的溶栓治疗。

专家点评

急性肺栓塞是高致死率疾病，溶栓治疗可迅速溶解部分或全部血栓，恢复肺组织再灌注，减少肺动脉阻力，降低肺动脉压，改善右心室功能，是挽救生命的重要治疗手段。

危险分层策略是急性 PTE 管理的基石之一，决定了治疗策略的选择。血流动力学不稳定者定义为高危，具有溶栓适应症，若无绝对禁忌症，应及时启动溶栓治疗。

减量溶栓能否改善标准剂量溶栓的大出血问题是大家关注的焦点问题，我国的一项多中心 RCT 研究结果显示，rt-PA 50 mg/2 h 方案与 100 mg/2 h 方案，两组患者的总病死率相似，但减量溶栓组的出血风险低于常规剂量组，该减量溶栓方案已纳入我国的 PTE 诊治指南。

本文作者：海南医学院附属琼海市人民医院 李达仕
策划：阿斯

参考文献

1、Konstantinides SV,MeyerG,Becattini C,et al. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism developed in collaboration with the European  Respiratory Society ERS: the Task Force for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism of the European Society  of Cardiology（ESC）[J]. Eur Heart J，2019，54（3）:1901647

2、王秋桐, 吴爽, 刘颖, 王晓宇, 陈玲 & 赵瑞.(2020). 阿替普酶与尿激酶初始溶栓治疗中老年急性肺栓塞患者治愈率与安全性的 Meta 分析.  实用心脑肺血管病杂志 (07),88-95

3、Piazza G，Goldhaber SZ. Fibrinolysis for acute pulmonary embolism [J]. Vasc Med，2010，15( 5) : 419-428

4、Zhang Xue -xia.The Efficacy and Safety of Alteplase and  Urokinase in the Treatment of Acute Pulmonary Embolism with Thrombolysis[J].Chinese and foreigr medical treatment, 2018(18):122-124

5、Li, Z.P.et al.[Chronic effects of 100 mg/2 hours recombinant tissue-type plasminogen activator therapy regimen for patients with acute pulmonary thromboembolism]. Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi, 2013. 41(3): p. 224-8

6、Konstantinides, S.V.et al. Corrigendum to: 2014 ESC Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism. Eur Heart J, 2015. 36(39): p.2642

7、Wang, C.et al. Efficacy and Safety of Low Dose Recombinant Tissue-Type Plasminogen Activator for the Treatment of Acute Pulmonary Thromboembolism. Chest, 2010. 137(2): p. 254-262

8、Sharifi M,Bay C,Skrocki L,et al. Moderate pulmonary embolism treated with thrombolysis（from the 'MOPETT' Trial）[J]. Am J Cardiol,2013,111（2）:273-277

9、KISER T H,BURNHAM E L,CLARK B,et al.Half-dose versus  full-dose alteplase for treatment of pulmonary embolism[J].Crit Care Med,2018,46（10）：1617-1625

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