尽管乙肝病毒感染人体后极力“伪装”自己，不断变换“花招”，以达到长期潜伏的目的，但机体的免疫系统也在努力试图清除这些入侵的病毒。在机体和病毒的长期斗争中，乙肝病毒的感染状况也在不断地发生着变化。人们根据病毒复制水平、机体免疫系统状况和肝损害情况，将慢性乙肝病毒感染的自然史分为四期。
第一期：免疫耐受期。此期的感染者机体免疫处于耐受状态，不能识别或清除乙肝病毒，并与乙肝病毒“和平共处”。因此表现为肝功能正常，HBV DNA呈高水平复制，e抗原阳性、e抗体阴性(即“大三阳”状态)，这种情况可以保持终生，也可能随时进入第二期。
第二期：免疫清除期。免疫耐受期的感染者随着年龄的增长，机体免疫系统识别出了“敌人”，开始对感染乙肝病毒的肝细胞发动免疫“战争”，因而造成肝细胞破坏。此期的感染者仍为“大三阳”，HBV DNA(+)。但由于免疫“战争”造成的“敌我两败俱伤”，HBV DNA水平低于免疫耐受期，肝功能出现异常。但是，由于长期的免疫耐受，大多数慢性乙肝病毒感染者体内的免疫功能往往不能有效地清除乙肝病毒这一顽敌。“战争”持续发生，免疫系统却总不能打赢，只好打一打，停一停，肝脏被这样漫长的“战争”打得千疮百孔，面目全非。如果这样的“战争”不停地打下去，肝硬化就很快地形成了。此期就是我们所说的慢性肝炎，也是我国《乙肝指南》中认为的治疗时机。
第三期：非活动或低(非)复制期(简称：病毒抑制期)。尽管免疫系统完全清除乙肝病毒的可能性很低，但免疫系统有时也会胜出乙肝病毒一头，抑制住乙肝病毒在体内的疯狂复制，使病毒不得不放弃复制，HBV DNA转为阴性，复制时的副产品e抗原在血中检测不到了，e抗体出现，成为乙型肝炎“小三阳”状态。这时，感染者的血清中e抗原转为阴性，，HBV DNA也。我们可以把这种病毒抑制期想象成为乙肝病毒的“冬眠期”。因为此时的病毒并没有被清除，而是受到免疫功能的抑制暂时缩了头，不敢轻举妄动了。只有达到了这一期，免疫系统才有完全胜利的希望。每年e抗原自然清除率为8%～12%，并有1%～2%的感染者病毒完全被清除，乙肝病毒表面抗原自然阴转，表面抗体出现，但也有大约20%的感染者重新回到第一期或进入下一期——再活动期。
第四期：再活动期。乙肝病毒并不甘心在机体的免疫抑制下生存，只要遇到时机，就会“东山再起”，再度发动“战争”。这就是乙肝病毒的再活动期，也就是慢性乙型肝炎的复发。在此期，病毒为了逃避免疫系统的抑制，“费尽心机”，把自己“乔装打扮”了一番，发生了病毒前C区变异，在复制中不再产生e抗原了。病毒变异后，在感染者的血清中不能检测出e抗原，有时甚至还能检测出e抗体。因此，从乙肝五项检测指标来看，还是“小三阳”。但这种“小三阳”是“假”的，在《乙肝指南》中被称为“e抗原阴性的慢性乙型肝炎”。这样一种变了模样的乙肝病毒，免疫系统就不能识别它了。这在医学上被称为“免疫逃逸”。病毒就逃过了机体的免疫识别，但它仍有复制的能力，乙肝病毒DNA为阳性，感染者慢性肝炎复发，常伴有持续性或间歇性血清转氨酶升高，病情仍会不断进展。前C区变异的乙肝病毒感染在欧洲地中海地区和亚洲地区多见，其流行率占慢性乙型肝炎的40%以上。这一时期的患者尽管病毒复制量没有“大三阳”感染者高，转氨酶也常是轻度异常，但他们大多年龄较大(在40岁以上)，又发生在免疫清除期肝损害的基础上，遭受到第二次“战争”的打击，肝脏已经不堪一击了，很容易发展为肝硬化或肝癌，此期的患者要及时抗病毒治疗。
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