硝酸酯制剂耐药性应对策略在这里

硝酸酯类药物作为临床上最古老的心血管药物之一，其治疗心绞痛急性发作效果显著。目前国内外仍在不断研制新的不同的硝酸酯剂型。硝酸酯类药物已广泛应用于临床，由于安全有效，其临床应用前景仍十分可观 [1]。

但是长期反复应用硝酸酯制剂可因产生耐药性而使效力减低。硝酸酯类药物的耐药性一旦发生，恢复前无法使硝酸酯类药物再次生效，因此预防是重中之重。

硝酸酯类药物用法

任何剂型的硝酸酯类药物使用不规范、不合理均可导致硝酸酯类药物耐药，如连续 24 h 使用硝酸甘油静脉滴注或不撤除透皮贴剂、未规范口服硝酸酯类药物等。出现硝酸酯类药物耐药一般可采取间歇给药、偏心给药、逐渐增量等方法预防硝酸酯类药物耐药的发生。

1. 间歇给药法：

间歇给药法间歇期取决于药物的半衰期，保证每日有一定的硝酸酯空白期：如硝酸甘油需大于 8～12 小时；硝酸异山梨酯（消心痛）需大于 12～14 小时。

2. 偏心给药法：

偏心给药法 [2]，即早 8 点和下午 2 点，服药时间偏在 24 小时的前 8 小时内，后 16 小时不用药，因此后 8 小时浓度降低，产生 8 小时的无硝酸酯间期。

如果静脉输液，要避免 24 小时连续，只输 15～16 个小时，使内皮细胞和平滑肌细胞有恢复的时间。如果采用贴膜方式，则贴 16 小时，后面 8 个小时需摘下贴膜。口含或喷雾的方法无限制，可以正常使用。

另外，一定要选择偏时性释放的硝酸酯类长效制剂，即前 16 个小时里面释放药物，后面 8 小时无释放或少量释放，上述方法都可以减少耐药性。但不是所有的患者都可以采用间歇给药法或偏心给药法。

在严重不稳定性心绞痛时，采用间歇给药法或偏心给药法时，在深夜或凌晨时，体内药物浓度降低至最低水平，易发生心绞痛，这种现象即所谓的「零点现象」或「反跳现象」。

3. 逐渐增量法：

为避免「零点现象」可采用逐渐增量法，即早、中、晩分别给予硝酸异山梨酯 5 mg、10 mg、15 mg，可避免耐药和零点现象。也可采用偏心给药法，并在睡前加服 1 次非硝酸酯类扩血管药，如硫氮卓酮、氨氯地平等 [3]，既可避免硝酸酯耐药，又可避免零点现象的发生。

对于稳定性心绞痛可采用体力活动前临时预防性服用硝酸酯，或出现胸闷先兆时再舌下含服，平时不用硝酸酯类药，这样也可避免耐药产生。

防止硝酸酯类药物耐药的药物

1. 血管紧张素Ⅱ转换酶抑制剂（ACEI）及血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）

由于压力感受器作用，48 h 内连续使用硝酸酯类药物可导致 RASS 激活，血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）、血管紧张素Ⅱ受体分泌增多，使血管对 AngⅡ等多种缩血管物质的敏感性增强，导致硝酸甘油扩血管作用减弱。

因此，使用硝酸甘油时加用 ACEI 或 ARB 可减轻血管对缩血管物质的敏感性，有利于防止硝酸甘油耐药 [4]。

2. 巯基供体

多项动物实验研究证实，硝酸甘油代谢生成 NO 时需要巯基参与，持续使用硝酸甘油导致血管巯基逐渐被消耗及 NO 分泌减少 [5]。因此，使用硝酸甘油时加用巯基供体药物如 N-乙酰半胱氨酸、蛋氨酸等可预防及逆转硝酸酯类药物耐药。

3. 肼苯哒嗪

肼苯哒嗪和硝酸酯联合使用对左心室功能、运动能力有益，并在严重心力衰竭病人的存活率方面最明显。肼苯哒嗪还证实可防止实验动物和充血性心力衰竭患者产生硝酸甘油耐药性。

肼苯哒嗪是一个很强的小动脉扩张剂，刺激循环儿茶酚胺和血浆肾素活力。以肼苯哒嗪和硝酸甘油联合治疗可完全防止由硝酸甘油诱发的血管过氧化物过量。

而且，向硝酸甘油治疗的动物主动脉段加入治疗剂量的肼苯哒嗪后，显著减少了过氧化物的产生 [6]。

4. 叶酸

硝酸甘油耐药可导致血管内皮细胞内自由基及 O2- 大量堆积，造成 NO 活性受损，近年研究发现一氧化氮合酶 ( NOS) 功能异常与 O2- 大量产生有关。

有学者推测这可能与 NOS 的辅助因子四氢生物蝶呤活性减低有关，而补充四氢生物蝶呤已被证实可逆转持续使用硝酸甘油等导致的高氧化状态下 NOS 功能障碍，叶酸有利于四氢生物蝶呤活性的恢复 [7]。因此补充叶酸可防止硝酸甘油耐药。

5. 抗氧化剂

维生素 E、维生素 C 或抗氧化剂丙丁酚等联合应用可维持血管对硝酸甘油的敏感性，而卡维地洛不但能抑制交感神经活性，还具有抗氧化及清除自由基作用，可用于预防硝酸甘油耐药 [8]。

6. 他汀类药物

阿托伐他汀可通过减少血管组织内 O2- 生成而增强 NO 作用，还可通过降低血清低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平及阻止 P21rac 异戊二烯化途径抑制 NADPH 膜氧化酶的激活，减少内皮细胞 O2-的生成 [9]，进而减轻硝酸酯类药物耐药。

7. 利尿剂

硝酸酯类药物假性耐药的发生机制可能与 RASS 激活后的反向调节作用及血管容量增加有关，利尿剂可通过减轻水钠潴留而缓解假性耐药。

审稿专家：江苏大学附属武进医院蔡高军副主任医师

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编辑：任杨源

参考文献

[1] 周广义, 王观春. 硝酸酯耐药对策研究进展 [J]. 临床和实验医学杂志, 2013, 12 (13): 1078-1079.

[2] 黄祖敏, 陆元兰, 曾丹丹, 等. 硝酸甘油静脉滴注对充血性心力衰竭的急性血流动力学效应观察 [J]. 遵义医学院学报, 2004, 27( 3) : 240-241.

[3] 王一尘. 挂号费丛书: 专家诊治冠心病 (升级版)[M]. 上海：上海科学技术文献出版社, 2012:103-105.

[4] 李淑雯, 金微. 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂对抗硝酸酯类药物耐药性的观察 [J]. 山东医药, 2001, 41(14): 37.

[5] 贾岩, 孙继华. 浅谈硝酸酯类药物耐药问题 [J]. 中国实用医药, 2009, 4 (7): 150-151.

[6] 叶志斌, 甘丽卿, 魏文树. 硝酸甘油体外实验及其耐受机制探讨 [J]. 海峡药学, 2011, 23 (4):31-34.

[7] 李向斌, 陈小影, 肖纯. 叶酸防止硝酸酯类药物耐药的临床观察 [J]. 中国医师杂志, 2003, 9(4): 546-547.

[8] 迪丽达尔, 马依彤. 硝酸酯类药物的耐药性及预防 [J]. 中国心血管杂志, 2009, 14(4): 331-333.

[9] 刘继烈, 刘素红, 赵娟, 等. 氧化应激与硝酸甘油的耐药性及他汀类药物的干预作用 [J]. 中国心血管病研究杂志, 2005, 3(12): 930-933.