刘胜，男，1968年出生，博士，主任医师、二级教授，博士生导师。现任上海中医药大学研究生院常务副院长，上海市中医药学会外科分会主任委员，中华中医药学会乳腺病专业委员会副主任委员，世界中医药联合会乳腺病分会会长；国家中医药管理局三级实验室中药药理实验室主任，国家中医药管理局重点学科乳腺病学科带头人。师从顾氏外科沪上名家陆德铭、唐汉钧教授，主要从事中医药及中西医结合防治乳腺病的临床与基础研究，主持国家自然科学基金、国家科技支撑计划及省市级等课题20 余项，获上海市科技进步奖三等奖、高等学校科技进步奖二等奖、上海中医药科技奖一等/二等奖、中华中医药学会科学技术奖二等/三等奖等奖项；主编或副主编《中医外科学》（国家中医药管理局十二五规划教材/全国中医住院医师规范化培训教材）、《中西医结合外科学临床研究》等著作，第一或通信作者发表学术论文177 余篇（其中SCI 40 余篇）。
近年来，中医药治疗乳腺癌的相关研究取得诸多进展，尤其上海顾氏外科几代人长期致力于中医药防治乳腺疾病的研究，秉承“补肾健脾、化痰散结”的乳腺癌治疗理念，不断传承与深化着对乳腺癌病因病机、治则治法的认识。中医研究要与临床相结合，在中医理论指导下，针对乳腺癌不同分子分型的临床特性及治疗方案，制定相应的研究策略，是中医药防治乳腺癌的重点研究方向。纵观中医外科辨病与辨证、整体与局部、内治与外治相结合的个体化治疗原则，其与现代医学基于不同分子分型的精准治疗理念是异曲同工的。
01
中医药防治TNBC复发转移
TNBC多发于年轻患者，组织学分级、淋巴结阳性比例及复发率更高，易发生肺、骨、肝、脑转移。其中，早期TNBC 的5 年生存率为85%，晚期TNBC中位生存期为10~13个月，生存形势严峻。综合近年来中医药抗TNBC复发转移的相关临床研究，有成就，但也存在一些问题。
中医学者围绕扶正、祛邪、辨证论治、随证加减等基本治则，在临床上展开中药复方防治TNBC复发转移的一系列研究。如本课题组认为，“脾肾亏虚”乃乳腺癌发病之本，“贼风挟痰、瘀、毒流窜”为复发转移的关键，故以“健脾补肾、祛风化痰、散结解毒”为治法，创制乳癌术后“三阴方”，通过回顾性队列研究、前瞻性队列研究、多中心随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）证明了乳癌术后三阴方的抗复发转移疗效；其中，RCT研究纳入252例TNBC患者，中位随访51个月，中药组3年无病生存率（disease free survival, DFS）绝对获益7.3%，5年DFS绝对获益8.7%。万冬桂教授团队主张“从痰论治”，以“化痰散结、疏肝理气、健脾补肾”治法自拟蒌慈散结方，并通过回顾性队列研究证实，表明蒌慈散结方可提高TNBC患者3年DFS。王笑民团队开展多中心、前瞻性队列研究，共纳入314例TNBC 患者，其中中药组行辨证分型下的标准复方治疗，可显著提高患者1年、2年DFS。
1.2 中成药抗TNBC复发转移临床研究相继开展
中成药应用方便，易于临床推广，在防治TNBC的复发转移方面发挥了一定作用。如陈秀杰等对249例TNBC患者进行跟踪随访，发现具有扶正固本、活血消癥的槐耳颗粒可提高患者的5年DFS及总生存期（overall survival，OS）。董晶等纳入70例晚期TNBC患者，治疗组在化疗基础上加服复方土贝母制剂，可显著延长其无进展生存期。王鹏飞等研究发现，复方斑蝥胶囊联合复方红豆杉方治疗TNBC，患者的5年DFS可达93.33%。
1.3 缺乏规范的治疗标准，难以大范围推广
总结近年来有关中医药防治TNBC复发转移的临床研究可见，医家多以“扶正、祛邪”为治疗总纲。“扶正”多从脾肾入手，如健脾补肾、补益气血之法；“祛邪”主要针对痰、瘀、毒、内风等病理因素，常用化痰散结、活血消癥、疏肝理气、祛风解毒之法。但具体治则及用药方案基本自成一派，业内缺乏规范标准，难以大范围推广。或许未来可通过前期探索、专家共识及指南制定、后期验证等方法，在个体化治疗的指导下建立固定的基础方及加减用药方案，便于国内及国际推行。
1.4 高质量RCT研究有待开展
目前临床研究显示，服用中药的患者3年DFS基本可达95%以上、5年DFS可达90%以上，为中医药防治TNBC复发转移的确切疗效提供了可靠的临床证据。然而，目前开展的研究多为回顾性队列研究、小样本随机对照研究等，尚缺乏大规模、多中心的RCT研究及精准的分层分析，以锁定中药获益人群，为个体化治疗提供高级别循证数据。
02
中医药改善HER2阳性乳腺癌靶向药物耐药
自1998年美国食品药品监督管理局（FDA）对曲妥珠单抗的批准上市，开启了HER2阳性乳腺癌的靶向治疗时代。现阶段，曲妥珠单抗、帕妥珠单抗分别从同源与异源二聚体阻断HER2受体的激活模式，成为靶向治疗的一线方案。然而，约30%患者会出现原发或继发性药物耐药，面对频发的治疗失败事件，我们应如何从中医角度寻找突破点，值得探究。
2.1 中药对NK细胞、巨噬细胞具有调节作用
中药在调节免疫系统方面具有一定优势。《内经》言“正气存内，邪不可干”，中医通过扶助正气，可增强机体免疫力，在肿瘤免疫清除、免疫均衡、免疫逃逸中发挥多方位调节作用。
中药可增加自然杀伤细胞（natural killer cell,NK细胞）活性，促进其发挥杀伤肿瘤的作用。如：泽漆汤可通过提高NK 细胞活性及其脱颗粒功能，延长肺癌小鼠生存期；大黄素可调节MIC A/B、HLA-ABC 分子表达，增强NK细胞对肺癌A549细胞的杀伤效力；玫瑰树碱上调非小细胞肺癌表面配体MICA/B 的表达，增加NK细胞的脱颗粒功能，促进其发挥识别与杀伤的作用。
中药对巨噬细胞的影响多集中于M1与M2型巨噬细胞极化与侵袭转移的关系上。如姜黄素可通过抑制肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associatedmacrophage，TAMs）中M2型巨噬细胞的极化，抑制卵巢癌细胞上皮间质转化，从而抑制卵巢癌细胞的迁移、侵袭能力；中药复方乳移平可通过降低STAT6，减少肿瘤和肺中M2型巨噬细胞的表达，从而发挥抗乳腺癌肺转移的作用；黄芪多糖、人参多糖、炙甘草水溶性多糖等补益类药物可调节巨噬细胞活性，促进M1 型巨噬细胞的极化。
2.2 ADCC、ADCP效应与抗HER2单克隆抗体疗效相关
前期对抗HER2单克隆抗体作用机制的研究主要集中在抑制HER2及其下游信号通路方面。近年来发现，单克隆抗体类药物可通过调节免疫系统来促进抗肿瘤功能。我们知道，抗HER2单克隆抗体的免疫应答主要包括NK细胞介导的抗体依赖的细胞毒性作用（antibody-dependentcell-medicated cytotoxicity，ADCC）以及巨噬细胞介导抗体依赖的细胞吞噬作用（antibody-dependentcellular phagocytosis，ADCP）。
ADCC及ADCP是指单克隆抗体的Fab段结合肿瘤细胞的抗原表位，Fc段与NK细胞或巨噬细胞表面的FcγRs结合，发挥对肿瘤的杀伤或吞噬作用。其效应过程见图1（由Figdraw 绘制）。
ADCC效应下降会导致靶向药物的相对耐药，以此为切入点或为改善耐药的途径。ADCP的相关研究也在逐步展开，有学者发现，通过CD47抑制剂激活ADCP效应，可提高曲妥珠单抗疗效。如Yun等发现，肿瘤组织中巨噬细胞浸润程度与曲妥珠单抗的疗效呈正相关，而巨噬细胞的耗竭导致HER2阳性乳腺癌荷瘤小鼠实体肿瘤进展。
2.3 中药或可通过增强ADCC、ADCP效应改善单克隆抗体耐药
基于中药对NK细胞及巨噬细胞的多向调节作用，以及单克隆抗体药物中的ADCC与ADCP效应，以此为切入点深入研究，或可通过中医药治疗改善HER2阳性乳腺癌靶向药物耐药的治疗困境。随着Keynote-522系列临床试验的公布，PD-1抑制剂Pembrolizumab治疗TNBC的免疫之窗悄然打开。在HER2阳性乳腺癌的治疗中，免疫治疗与靶向治疗、化疗之间能否擦出火花，中医药治疗在其中能否拥有一席之地，还需要我们通过多维免疫角度去探索。发挥中医药治疗优势，通过调节NK细胞和巨噬细胞的活性，靶向ADCC及ADCP，或可成为改善HER2靶向药物耐药的有效途径。
03
中医药在HR阳性乳腺癌内分泌治疗中的作用
他莫昔芬（tamoxifen，TAM）及芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitor，AI）是HR 阳性乳腺癌内分泌治疗的主要方案，但部分患者会产生内分泌治疗耐药，更有患者因无法忍受不良反应而停止治疗。怎样缓解内分泌治疗的耐药、提高内分泌治疗依从性？这是大家应重点关注的问题。
3.1 中医药对乳腺癌内分泌治疗耐药的改善作用
内分泌治疗耐药机制主要包括雌激素受体（estrogen receptor，ER）及其调节因子活性改变、ESR1突变、PI3K/AKT1/MAPK/IGF1等信号通路之间的双向串扰、表观遗传学改变、雌激素非依赖性代谢重排等途径。车焕莉等发现，疏肝益肾方通过抑制MAPK/VEGF通路，逆转乳腺癌MCF-7/TAM-R细胞耐药。Wang等发现，汉防己甲素联合TAM可抑制MCF-7/TAM-R细胞增殖，促进凋亡，其机制可能与自噬标志物LC3-Ⅱ和p62水平的升高有关。可见中药可通过多靶点抑制耐药相关蛋白及信号通路，然而有效成分的筛选及作用机制的明确仍需大量的研究工作。
3.2 中医药对乳腺癌内分泌治疗不良反应的缓解作用
研究统计，术后接受内分泌治疗1年的HR阳性患者中，约24.57%患者出现潮热汗出，约18.29%患者出现神疲乏力，约15.43%患者出现关节疼痛，此外还存在子宫内膜增厚、腹泻、骨量丢失、恶心、脱发、皮疹、抑郁等情况。
诸多研究表明，中药复方可减少与内分泌治疗相关的不良事件，见表2。如：一项Meta分析纳入28项临床试验，包括1926名乳腺癌患者，发现中药复方可缓解骨量丢失、围绝经期症状及免疫功能受损；Ge等开展包括26项RCT、2272名乳腺癌患者的Meta分析，发现西黄丸可抑制肿瘤进展、改善生活质量、降低白细胞、红细胞或血红蛋白减少事件的发生率；蒋荣飞、李奇等聚焦于类更年期综合征症状的改善，发现柴胡加龙骨牡蛎汤加减及益肾疏肝汤均能有效缓解潮热汗出、感觉异常、失眠、疲倦乏力、心悸、皮肤蚁行感等症状；对于AI引起的骨质疏松，翁婷婷、孙铮迪等发现，补肾壮骨解毒方及加味左归丸等补肾填精、壮骨生髓的中药可有效延缓骨密度的下降速率，减少了骨质疏松与骨折的发生。
针灸治疗内分泌治疗不良反应的高质量临床研究也得到国际学者的认可（见表2）。如Mao等发现，电针可改善AI相关的关节疼痛；该团队还通过一项120名乳腺癌患者的RCT研究，证明了电针对乳腺癌潮热症状的缓解作用。张秀丽等发现，揿针治疗可改善AI治疗引起的血脂异常，降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，其机制可能与降低高敏C反应蛋白（hs-CRP）和白细胞介素-6（IL-6）炎性因子水平有关。此外，磁珠耳穴或耳穴联合中药治疗对患者的血管舒缩症状、类围绝经期综合征的改善疗效显著。
3.3 发挥特色优势，中医药大有可为
中药方剂临证加减是中医药个体化治疗的特有优势。中药治疗内分泌药物不良反应的遣方用药灵活多变，如四君子汤加减治疗消化道不适及疲劳综合征、逍遥散加减治疗情志异常、六味地黄丸加减治疗潮热盗汗、归脾汤或天王补心丹加减治疗失眠心悸、左归丸或右归丸加减治疗骨代谢异常、二至丸加减治疗子宫内膜增厚等。针灸及耳穴治疗有广阔的国际应用前景，但仍需国内专业学者开展一系列临床导向的高质量研究，以期为针灸治疗方案提供指引。
04
小结
中医在乳腺癌中的治疗成效日益凸显，未来我们的研究方向应更加细化、明确、规范。中医药抗三阴性乳腺癌复发转移的临床研究结果鼓舞人心，推动我们开展更多大样本、多中心RCT研究，用高质量的循证证据证明中药复方的疗效；HER2阳性乳腺癌靶向药物百花齐放，新机制、新靶点不断发现，中药与靶向药物的联合使用，应该明确效果，说明机制；对于HR阳性患者，在漫长的内分泌治疗周期中，除了抗肿瘤治疗之外，应当更加关注患者生活质量的提高，实现全周期、全方位的慢病化管理。
随着免疫治疗药物如（PD-1/PD-L1抑制剂）、靶向药物（如帕妥珠单抗）、抗体偶联药物（如恩美曲妥珠单抗、德喜曲妥珠单抗、戈沙妥珠单抗）的不断涌现，在为乳腺癌患者带来了更大的生存希望的同时，经济性、副作用、中西医联合应用等一系列问题亟需解决。针对不同分子分型乳腺癌的治疗瓶颈及研究现状，进一步系统完善中医对不同分子分型乳腺癌病机的认识，力求在中西医联合治疗理论和方法上有所突破，寻找中医药治疗优势的切入点并深入探讨，明确药物的有效成分及分子机制，使其发挥最大的临床疗效，或为当代中医人的新使命。
文章出处：李斐斐,史有阳,刘胜.从乳腺癌不同分子分型谈中医药研究策略[J].上海中医药大学学报,2023,37(01):1-9.DOI:10.16306/j.1008-861x.2023.01.001
END
联系客服
