邱丽丽 容蓉山东中医药大学山东省经方研究重点实验室
[摘要]比较麻黄细辛附子汤的经方煎煮方法与临床常用 2 种煎煮方法所得汤剂的质量差异，探索经方煎煮方法的科学性。采用经方煎煮方法和两种临床常用煎煮方法，选取麻黄细辛附子汤中具有效/毒二重性的化学成分，考察不同煎煮方法制备煎剂中效毒成分的含量。采用多元统计分析的方法，筛选出区别三种煎煮方法所得煎剂的指标性成分，卡枯醇、新乌头碱（MA）、乌头碱（AC）。与临床常用煎煮方法相比，虽然经方煎煮方法的煎煮时间最短，但是 MA 和 AC 的溶出度最低且其单酯型生物碱的溶出度也较高。经方煎煮方法较其他煎煮方法，增加了麻黄类生物碱溶出，加速了附子中双酯型生物碱的水解。采用不同煎煮方法制备 MXF 煎剂中效毒成分的含量存在差异，为经方的古为今用提供参考。
清代名医徐灵胎云：“煎药之法，最易深究，药之效不效，全在于此”[1]
。煎药方法直接影响有效成分的溶出，关系到药物功效的发挥及临床疗效。汉代张仲景的《伤寒杂病论》被后世医家誉为“方药之祖”，其中关于方药煎服方法的论述十分详尽，占据全书近三分之一的内容，现今在临床运用经方时，多集中在其辨证施治原则和经方证药方面[2]，对煎服方法不甚重视，早已失却古人精旨，基本为“千方一法”[3]。
麻黄细辛附子汤由麻黄、细辛、附子三味药组成，主治少阴兼太阳表证[4]。近年来，临床上常有组成该方的三味药中毒和不良反应的报道，煎煮不当和用量超量是主要原因[5]。该方中所含的附子是目前毒性研究较为全面的有毒中药，其所含的双酯型生物碱在加热、酸碱条件下易水解变成毒性很小的单酯型生物碱[6]，故临床使用时多采用附子先煎、久煎的方式以确保安全性。而《伤寒论》中所记载的煎煮方法为：“以水一斗，先煮麻黄，减二升，去上沫，内诸药，煮取三升，去滓，温服一升，日三服。”[7]
今法与仲景之法相去甚远，仲景善用煎煮方法以减毒增效，提高毒性中药临床应用的安全系数。如何让经方发挥最大药效，并保证临床运用的安全性，因此探究经方煎煮方法的科学性显得尤为重要。
为了比较麻黄细辛附子汤的经方煎煮方法与临床常用煎煮方法，本研究选取麻黄细辛附子汤中具有效/毒二重性的化学成分，考察不同煎煮方法制备所得 MXF 煎剂中效毒成分的含量差异，以期为阐明经方临床汤剂煎煮方法的选择提供科学依据
1 材料（略）
2 方法与结果
2.1不同煎煮方法汤剂的制备
2.1.1经方煎煮方法-麻黄先煎组 《伤寒论》记载：“麻黄二两，细辛二两，附子一枚，右三味，以水一斗，先煮麻黄，减二升，去上沫，内诸药，煮取三升，去滓，温服一升，日三服。”按照目前对经方中一两和一升的量值观点[8]，一两等于 15 g计，一升等于 200 m L计，附子中者一枚约15g计，取麻黄 15 g（去
节），加蒸馏水 1000 m L，先调武火煎煮，加热浓缩药液约至 800 m L，去除上沫；再加入细辛 15 g，附子7.5 g，调文火保持微沸状态煎煮，加热浓缩药液约至 300 m L，将浓缩药液冷冻干燥至粉末状，加水溶解，定容至 50 m L，药液浓度相当于复方生药材0.75 g.m L-1。
2.1.2临床常用煎煮方法Ⅰ-附子先煎组 称取附子 7.5 g，首先加 8 倍量水浸泡 30 min，先用武火煎煮，煮沸后调为文火，煎煮 60 min；再加入麻黄 15 g，细辛 15 g，先用武火煎煮，煮沸后调为文火，煎煮 30 min，药液经 12 层纱布过滤；残渣加 6 倍量水，先用武火煎煮，煮沸后调为文火，煎煮 20 min，药液经 12 层纱布过滤。合并滤液，将滤液冷冻干燥中至粉末状，加水溶解，定容至 50 m L，药液浓度相当于复方生药材0.75 g.m L-1。
2.1.3临床常用煎煮方法Ⅱ-诸药久煎组 称取麻黄 15 g，细辛 15 g，附子 7.5 g，加 8 倍量水浸泡 30 min，先用武火煎煮，煮沸后调为文火，煎煮 120 min，药液经 12 层纱布过滤；残渣加 6倍量水，先用武火煎煮，煮沸后调为文火，煎煮 90 min，药液经 12 层纱布过滤；合并滤液，将滤液冷冻干燥至粉末状，加水溶解，定容至 50 m L，药液浓度相当于复方生药材0.75 g.m L-1。
2.2 样品制备（略）
2.3 色谱条件（略）
2.4 方法学考察（略）
3 小结与讨论
3.1 鉴于附子的毒性，临床使用麻黄细辛附子汤时，常采用附子先煎或久煎的煎煮方法，这与《伤寒论》中所记载“麻黄先煎”的煎煮方法截然不同。为探讨经方煎煮方法的科学内涵，为经方的古为今用提供科学依据，本研究将经方记载的煎煮方法与目前临床常用汤剂煎煮方法进行对比研究。为了更为全面地反映不同煎煮方法对煎剂的影响，本研究对组方三味中药所含的具有效毒二重性的代表性成分在煎剂中含量进行考察。
3.2 为了更接近《伤寒论》的煎煮方法，在本研究中麻黄先煎法采用的是“消水法”为依据控制煎煮条件，经过计时，在这三种煎煮方法中，煎煮时间从长到短分别是诸药久煎、附子先煎、麻黄先煎。
麻黄中麻黄类生物碱属于小分子生物碱，具有挥发性，可随水蒸气蒸馏，煎煮时间越长其在汤剂中的含量应该越低，实验结果恰恰相反，麻黄先煎方法制备的药液中，麻黄类生物碱的溶出度最高，这与其他文献报道的相吻合[9]，可能与复方中其他成分对麻黄类生物碱产生吸附、固定作用，致使其延迟释出，从而增加其溶出度。麻黄类生物碱在附子先煎法中溶出度最低，由此可见，附子先煎会抑制麻黄类生物碱的溶出。
细辛中卡枯醇和甲基丁香酚的溶出度在附子先煎法中最高，而芝麻脂素和细辛脂素的溶出度在诸药久煎法中最高。对细辛而言，三种制备方法中细辛的煎煮时间：诸药久煎法>麻黄先煎法>附子先煎法，本实验结果也证实了文献报道[10]，煎煮时间长的煎剂中挥发性成分甲基丁香酚和黄樟醚的溶出度低，非挥发性成分细辛脂素的量随煎煮时间延长逐渐增加。
鉴于附子的毒性，为了使双酯型生物碱充分的水解，临床多采用的附子先煎和久煎方法，曾有文献报道[11]煎煮时间对酯型生物碱的含量有显著影响，适度久煎可显著降低双酯型生物碱含量，但若过度久煎也会使单酯型生物碱含量下降。
但本研究结果与之不符，这三种煎煮方法中，附子煎煮时间从长到短为：诸药久煎法、附子先煎法、麻黄先煎法。附子中单酯型生物碱（BMA、BHA、BAC）的溶出度以诸药久煎法最高，以附子先煎法最低；双酯型生物碱（MA、AC、HA）的溶出度以诸药久煎法中最高，其中MA和AC的溶出度在麻黄先煎法中最低，HA则在附子先煎法中最低。根据多元统计分析的结果，其中MA和AC可以作为区别这三种煎煮方法的指标性成分。虽然经方记载的麻黄先煎法中附子煎煮时间最短，但是双酯型生物碱（MA、AC）的溶出度最低，且其单酯型生物碱的溶出度也高于附子先煎法，这说明除了煎煮时间影响外，复方配伍也促使了双酯型生物碱的水解，推测可能是麻黄先煎法中麻黄类生物碱促进了双酯型生物碱的水解转化，有待进一步实验验证，从侧面说明了复方配伍减毒和经方煎煮方法的科学性。
3.3据文献报道[12-13]，附子中的酯型生物碱既是有毒成分，又是有效成分，但双酯型生物碱的治疗窗窄，炮制和煎煮可促使其向具有相似药理活性且治疗窗相对较宽的单酯型生物碱转化。基于上述认识，现代医家普遍认为“附子宜久煎，生附子尤甚”，意在减低其毒性。但这与仲景之意不同，《伤寒论》方药的煎煮时间跟病势的轻重缓急、病位的高下表里及病证的属类等有着极为密切的关系。《伤寒论》中以煎药时加水量和煎剂煮取量之间的差值，控制煎煮时间[14]，生附子的煎煮方法多为“以水三升煮取一升或一升二合”，而炮附子多为“以水八升，煮取三升” [15]，生附子煎煮时间短，取“生者气锐”之意，用于急、危重病；炮附子煎煮时间长，取“炮附子醇和”之性，缓缓攻邪且不峻猛，用于内伤杂病或慢性病[16]。麻黄细辛附子汤中附子的煎煮时间为煎去五升水，有研究表明，煎去量在 5 升以上者即为久煎[17]，仲景之法正是通过增加蒸发水分的份量以相对延长煎煮时间。这种“一剂一煎”，加水后一次煮成的方法，不同于现今千方一法的“一剂两煎”。虽然根据浓度差和浸出原理，“一剂两煎”可增加有效成分的煎出率、提高药材的使用效率、降低药材用量，但是第二煎时的温度、时间、加水量都会影响煎剂的质量[18]，不能像经方一次煎提更容易控制量效关系，也无法做到中药煎煮讲究“薄取其气，重取其味”的原则[19]。《伤寒论》中麻黄细辛附子汤的服法为煎一次，分温 3 服，现今为煎二次，早晚各服 1 次，如此服用方法更难换算与经方的量效关系，至于能否取得经方的疗效更是有待临床考证。
3.4 《伤寒论》所载之方中凡有麻黄者都需先煎，再“去上沫”，但也有“先煮减二升”与“先煮一两沸”之分，根据所主病证推断麻黄煎煮时间越长，透煮出味尽药力，其发汗之力越强[20]。麻黄细辛附子汤主要治疗“肾虚邪伏”型感冒[21-22]，由于本身肾阳亏虚，肺卫功能不足，无力与寒邪斗争，故该方中麻黄的煎煮时间宜长，以更好地发挥其发汗能力。
综上所述，中药汤剂的质量取决于煎煮所用器具、煎煮火候、煎煮水量、煎煮次数、煎煮时间等诸多因素，对于汤剂中效毒成分的溶出度鉴于现今煎服方法与经方记载的差异，不能简单的进行量效关系的换算，还有待于通过大样本临床实践和药理实验进一步验证。
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