癌症爆发痛的研究进展

黄文广1  林仙菊2  汪小丹3 冯 智英4 △

（1，2，3 温州医科大学附属浙江省台州医院麻醉科，临海；4 浙江大学医学院附属第一医院疼痛科，杭州）

摘 要   疼痛是癌症病人经常遭受的痛苦体验，癌症爆发痛 (breakthroμgh cancer pain, BTcP) 是其中特殊类型的疼痛，是在基础疼痛控制充分稳定的基础上出现的短暂疼痛加剧现象，严重影响病人的生活质量。目前爆发痛的管理是癌痛控制中的难点和研究的热点。传统治疗以口服阿片类药物为主，但其药代动力学和药效动力学特性与典型爆发痛控制要求不相符，疗效备受争议。病人自控镇痛技术、微创介入技术及新型速效阿片类药物(rapid-onset opioids, ROOs) 的应用将更好控制爆发痛，造福癌痛病人。

关键词   爆发痛；阿片类药物；癌痛

癌症爆发痛 (BTcP) 是癌症疼痛控制中经常遭遇的棘手问题。根据文献报道其发生率在40%～80% [1]，终末期癌症病人BTcP 发生率更高，可达89% [2]。BTcP 严重影响癌症病人的生存质量及癌痛的总体治疗效果，虽然过去数十年里在BTcP 认识和治疗上取得了长足的进步，但临床管理中仍存在诸多问题，如缺乏明确统一的定义和评估工具、病人对阿片类药物的偏见、疼痛评估不足导致BTcP 控制不佳等等。本文针对BTcP 的定义、分类、临床特征和评估工具进行综述，并重点阐述国内外BTcP 治疗上新进展及国内在BTcP 治疗上的探索，为推动BTcP 从理论向临床转化提供参考

一、BTcP 定义、分类与特征

1. BTcP 定义

目前尚无明确统一的定义。国际上较为推荐的是以下两个：2009 年英国和爱尔兰姑息治疗协会(APM) 提出的BTcP 为基础疼痛控制充分、稳定的癌痛病人自发或由触发因素（可预料或不可预料）引起的短暂疼痛加重；2012 年欧洲姑息治疗协会(EAPC) 提出的BTcP 为连续足量阿片类药物治疗、基础疼痛控制稳定的癌痛病人出现的短暂性疼痛加剧。基础疼痛未控制或由于给药间隔血药浓度下降导致基础疼痛控制欠佳（剂量末效应）不属于BTcP。但现在也有一部分观点认为应该把剂量末效应当作BTcP 一种亚型。

2. BTcP 分类

总体上BTcP 可分为两大类：（1） 自发型BTcP：没有特定的触发因素，其发生是不可预知的，疼痛达峰时间和持续时间通常更长[3]；（2）事件型BTcP：有可识别的关联事件，疼痛达峰时间和持续时间通常较短，可分为意志事件型BTcP（由步行等自主行为触发的）、非意志事件型BTcP（由咳嗽等非自主行为触发的）和操作事件型BTcP（由换伤口敷料等治疗性干预触发的）。最常见的事件型BTcP 是骨转移病人运动时诱发的BTcP。近期一项研究显示事件型BTcP 和自发型BTcP 的比例分别为43.9% 和56.1% [3]，与其他类型BTcP 相比，自发型BTcP 对病人的睡眠和情绪干扰更大。

3. BTcP 特征

临床上BTcP 表现各异，个体间甚至个体本身在发生上也有明显差异。典型的BTcP 通常快速发作（平均3 min 达疼痛峰值）、持续时间短（平均30 ～ 60 min）、程度为中重度疼痛。发生频率从1次到10 多次不等，平均4 次/ 天。与没有BTcP 病人相比，BTcP 病人遭受疼痛相关功能损害和心理痛苦（抑郁和焦虑）显著增多，生活质量显著下降[4]。BTcP 控制欠佳是病人反复就医和住院时间延长的重要原因，加重了医疗负担。

二、BTcP 的诊断与评估

1. BTcP 的诊断

目前临床上广泛使用的是Davies 等提出的诊断流程，通过询问几个关键问题，就可以判断病人是否遭受BTcP，见图1。诊断BTcP 之前一定要充分控制基础疼痛，包括使用阿片类药物滴定、辅助镇痛药物及其他干预措施。尤其注意区分基础疼痛与BTcP 之间的关系。

2. BTcP 的评估

评估是BTcP 管理的关键环节，由于缺少有效的评估工具常使得BTcP 未能得到及时治疗。最初的评估应识别疼痛的来源（癌症、治疗、和或合并症）、疼痛的病理生理机制（伤害性、神经病理性、和或混合性）及其他影响治疗的因素。病史是BTcP信息的主要来源，因此需详细评估病史。社会心理因素在现今的癌症相关疼痛分类系统中的重要性也得到了承认，也需要详细评估，调查的因素包括以往的疼痛经历、社会地位、认知因素和心理压力等。认知能力也是一个重要因素，可极大的影响病人对疼痛的感知和准确描述的能力，心理或情绪刺激可作为事件型疼痛的触发因素类似于物理性刺激因素的作用。临床上不能低估病人感知的疼痛强度，评估需要详尽，包括物理和心理变量的评估，以获得个体BTcP 的全貌。

总体上，可将BTcP 评估工具分为一维评估工具、多维评估工具和疼痛日记。一维评估工具包括视觉模拟评估量表 (VAS) 、数字评估量表 NRS) 和语言评估量表 (VRS)。每样工具适用的人群不一样，如VRS 更适合老年和文化程度低的人群。不同一维评估工具比较，NRS 比VAS 和VRS 有更高的依从性和适用性，且更容易使用；NRS 在区分癌痛病人基础疼痛和峰值疼痛上比VAS 更敏感。此外，NRS 在评估疼痛加剧方面的可重复性也更高。因此，欧洲姑息治疗学会(EAPC) 推荐采用NRS 评估癌痛强度。多维评估工具较多，简明疼痛量表 (briefpain inventory, BPI) 和麦吉尔疼痛问卷 (MPQ) 较复杂，对认知损害的病人不适用，且无法区分BTcP 和基础疼痛；Alberta 爆发痛评估工具 (ABPAT) 和爆发痛评估工具 ( BAT) 是两个新近开发的评估工具。ABPAT 专为研究目的而设计，而BAT 是为便于临床管理BTcP 而设计的。一项针对ABPAT 的多中心研究[5] 表明92.8% 受试者表示该量表问题容易理解，87.1% 受试者表示该量表能阐明BTcP 问题。此外，该量表也可用来诊断为BTcP、评估病人对BTcP 用药的满意度。

三、BTcP 的机制

BTcP 的机制与癌痛的机制相似，可由肿瘤本身引起，也可由针对肿瘤的治疗引起，大约70%～80% 的BTcP 与肿瘤本身有关，10%～20%与肿瘤相关的治疗有关。BTcP 可能是伤害性刺激、神经病变或混合性因素引起的，外周与中枢敏化机制也可能参与BTcP 的发生，此外，细胞因子的释放 ( 如endothelin-1) [6]、脊髓缝隙连接蛋白43 (connexin43,Cx43) 的表达和磷酸化[7]、Ib4 结合伤害感受器[8] 等也可能参与BTcP 的发生。

四、BTcP 的治疗策略

综合考虑病人基础疾病、BTcP 临床特征和疾病进程的全面评估，才能制定出适合个体的量身定制的治疗方案。自发型BTcP 由于其发生是不可预知的，对于此类病人可在BTcP 出现时给予速效阿片类药物，如芬太尼透黏膜制剂，可产生快速镇痛作用。但由于我国尚未引进芬太尼透黏膜制剂，常采用口服吗啡镇痛，口服吗啡的镇痛起效时间往往滞后于BTcP 达峰时间，病人在得到满意镇痛前需忍受一段时间的痛苦；静脉阿片类药物能快速有效缓解BTcP，且不增加不良反应发生率[9]，尤其适合住院病人；自控镇痛技术使病人拥有镇痛自主权，可快速有效控制BTcP，其在晚期癌症爆发痛的应用优势逐渐凸显。事件型BTcP 如骨转移病人，BTcP的发生频率取决于病人的活动水平，病人对活动的选择是影响治疗方案的关键因素。一些病人要求有接近正常的活动，可考虑适当增加基础阿片类药物剂量，或联合应用其他药物，或采用微创介入治疗；而一些病人通过主动限制活动，BTcP 很少发生，对于这类病人通常给予基础阿片类药物控制休息时疼痛，给予短效阿片类药物控制BTcP 作为补充。如果BTcP 可预测且达峰时间长，那么口服吗啡可作为超前镇痛用药控制BTcP，口服吗啡30～45 min产生镇痛效应，在可能产生疼痛的活动前30 min 服用；对于可预测且达峰时间短的BTcP，应使用起效更快的药物。此外，降低事件型BTcP 的事件发生频率很有必要，如意志事件型主动减少相关活动，非意志事件型通过镇咳、通便、减轻肠蠕动等减少事件发生，操作事件型减少不必要相关操作。联合用药也可作为控制BTcP 的有益补充[10]，减轻BTcP的疼痛强度，降低BTcP 发生频率。疾病的不同阶段BTcP 特征会发生变化，治疗策略应随疾病的发展和个人对不同阶段可接受的治疗结果而调整。

1. BTcP 的药物治疗

（1）吗啡片：英国国家卫生和保健优化研究所 (NICE) 的指南推荐口服吗啡作为控制BTcP 的一线用药。口服吗啡30～45 min 开始产生镇痛效应，1 h达镇痛最大效应，镇痛持续时间3～4 h。典型的BTcP 达峰时间为数分钟，持续时间30～60 min，显然口服吗啡的药代动力学和药效动力学特性与典型BTcP 时程不相符。

（2）新型速效阿片类药物：目前，一些更符合典型BTcP 时程的ROOs 已投入使用，例如芬太尼透黏膜制剂，芬太尼的强亲脂性有利于通过粘膜、穿过血脑屏障，从而产生快速镇痛作用。其剂型包括芬太尼颊膜贴 (FBSF)、芬太尼口腔泡腾片 (FBT)、芬太尼喷鼻凝胶(FPNS)、芬太尼鼻喷雾剂 (INFS)、芬太尼透黏膜口含剂(OTFC) 及芬太尼舌下含片 (SLF)，不同的芬太尼透黏膜制剂特性各不相同（见表1）。

研究表明芬太尼透黏膜制剂的疗效优于安慰剂和口服阿片类药物。近期一项纳入263 例癌痛病人的多中心研究[11] 显示采用FBT 控制BTcP 时，36%的病人5 min 内疼痛得到控制，68% 的病人10 min内疼痛得到控制，95% 的病人15 min 内疼痛得到控制，病人对FBT 的总体满意度高。不同芬太尼透黏膜制剂之间的比较研究较少，Überall MA [12] 比较经舌下、颊粘膜和鼻等三种途径吸收的芬太尼制剂，发现芬太尼鼻喷雾剂在起效时间和减轻疼痛方面优于其他途径给药方式。

但是，芬太尼透黏膜制剂的起始使用剂量存在争议。药品说明书和专家指南均推荐从低剂量开始滴定至有效剂量，虽然从低剂量开始滴定安全性更高，但是对于一些病人来说（尤其使用较大剂量阿片类药物的病人），低剂量可能会导致一段时间内疼痛控制不佳或需要反复用药；滴定的给药方式对门诊和住家病人更是不便，降低病人的依从性[13]；此外，需要注意的是芬太尼透黏膜制剂的给药频率不能大于4 h / 次或6 剂量/ 天，否则不良反应的发生将增加。基于上述原因，研究芬太尼透粘膜药物剂量与基础阿片类药物剂量之间的关系尤为重要。根据FBT 与基础阿片类药物的剂量关系推算的给药剂量比滴定法更加有效且不增加不良反应发生风险。近期的另一项随机对照交叉研究[14] 显示，根据剂量关系推算的给药剂量在给药后30 min 内病人耐受性好且效果优于口服吗啡。一些非对照研究也进一步证实即使在老年病人或接受大剂量阿片类药物病人，采用剂量关系推算的给药剂量是安全有效的。此外，研究显示滴定给药的总剂量高于根据剂量关系推算的给药剂量。然而一项针对儿童和青少年的回顾性研究[15] 显示芬太尼透黏膜制剂的有效剂量与基础阿片类药物剂量无关，而与体重相关。因此，临床上需根据病人的对药物的耐受性、基础阿片类药物的剂量、年龄、疼痛评分综合考量，以选择合适的初始剂量。

（3）其他的治疗药物：包括氟比洛芬酯、氯胺酮、氧化亚氮[16]、美沙酮、普瑞巴林[17] 等，这些药物控制BTcP的有效性和安全性仍待进一步验证。

2. PCA 治疗

病人自控镇痛( PCA)技术在BTcP 控制方面的应用研究越来越多。目前临床上用于BTcP 控制的主要为经静脉病人自控镇痛(IV-PCA)技术和经鞘内病人自控镇痛(PCIA) 技术。研究表明IV-PCA 可及时、安全、有效的控制BTcP，利于阿片类药物的滴定，并有助于确定下一步治疗方案[18]；IV-PCA 另一显著优点是病人拥有自主权，需要时能及时得到药物，减轻病人及家属的焦虑。PCIA 作为难治性癌痛的综合治疗手段，早期实施可改善预后；鞘内给药往往包含阿片类药物、局麻药和或其他镇痛药物，具有镇痛起效快的特点，更符合典型BTcP的特征，且剂量合适时病人耐受良好，用于BTcP控制时，可显著减少鞘内和非鞘内阿片类药物使用量。

3. 微创介入治疗

随着癌症病人生存期的延长，癌症相关疼痛的治疗从短期止痛转移到长期的慢性疼痛管理。因此作为口服镇痛药物的替代措施，癌痛的微创介入治疗方案对病人可能更有益，尤其在BTcP 管理上，显著提高病人的生存质量。阿片类药物无法耐受或难治性癌痛病人，可采用鞘内药物输注治疗；骨转移癌痛病人，可采用椎体成形术、放射粒子植入术、射频消融、冷冻消融、鞘内药物输注等方式控制BTcP。上腹部、盆腔、会阴部癌痛病人，可分别采用腹腔丛、内脏大小神经[19]、上腹下丛、奇神经节毁损；特定神经分布区域顽固性癌痛病人，可采用外周神经毁损；其他包括脊髓电刺激、神经外科手术等。

4. 其他治疗

其他治疗方法包括以预防性为主的治疗措施，如激素治疗和化疗；矫形器可用于上肢骨病变；手术可以提高生活质量；放射治疗和双膦酸盐类药物对骨痛有明显的作用。

五、小结

BTcP 的控制是一个世界性难题，仍有许多关键问题困扰着BTcP 的诊断和治疗。随着研究的深入和临床医生对BTcP 认识的加深，这些问题将逐步得到解决。新型ROOs 的上市，为BTcP 控制提供了更多的选择，然而每一种制剂时效关系都不尽相同，不同个体BTcP 表现各异，目前研究尚不足以得出一种制剂明显优于其他制剂的结论，仍需要更多的研究指导特定BTcP 类型的药物选择。指南推荐芬太尼透黏膜制剂从低剂量开始逐渐滴定至有效剂量，但越来越多的研究表明根据与基础阿片类药物剂量关系推算的给药剂量效果更好，对于儿童和青少年仍应从低剂量开始滴定。由于我国尚未引进芬太尼透黏膜制剂，缺少控制BTcP 这一有力武器，PCA 在BTcP 控制方面的优势可能使其成为另一优选方案。总之，临床上应综合考虑病人病理生理状态、BTcP 临床特征和疾病进程制定个体化镇痛方案。

参考文献（略）

文章来源：《中国疼痛医学杂志》2019年第25卷第4期293-297页，综述栏目《癌症爆发痛的研究进展

文章来源：《中国疼痛医学杂志》2019年第25卷第4期293-297页，综述栏目《癌症爆发痛的研究进展》。作者：黄文广 林仙菊  汪小丹 冯智英