电子灸对遗忘型轻度认知障碍患者记忆功能的影响*

柳奇奇1,2△，陈尚杰1,2*，申国明1，贾新燕2，乔晓迪1，吴国龙2

(1安徽中医药大学研究生院，合肥230038;2南方医科大学附属深圳宝安医院康复医学科，广东深圳518101)

轻度认知障碍(mild cognitive impairment，MCI)常被认为是阿尔茨海默病(Alzheimer's disease，AD)的前驱阶段，其认知功能介于正常老化和AD之间，遗忘型轻度认知障碍(amnestic MCI，aMCI)是MCI最常见的分型。aMCI患者以显著的记忆障碍为特点，但日常生活能力基本正常，频繁健忘和重复提问是其记忆障碍与正常老化所引起记忆下降的主要区别。aMCI是MCI中最易进展为AD的分型，如果在aMCI阶段进行早期诊断和治疗，可以预防AD或延缓其病程进展，改善患者生活质量。研究显示目前尚无高质量的证据支持药物治疗MCI，荟萃分析指出电针治疗MCI疗效优于西药，针刺可以作为aMCI的替代辅助疗法，但针刺治疗对专业人员依赖度较高，不利于患者长期治疗。艾灸作为一种无创的治疗手段，较易被患者接受，有研究指出艾灸能够改善aMCI患者的认知功能。电子灸仪可以灵活调控治疗时间及温度，具有较强的可行性。本研究采用电子灸治疗aMCI患者，并使用安慰灸作对照，观察其对aMCI患者记忆功能的影响，现报告如下。

1  临床资料

1.1  一般资料

2018年4月至2019年1月于南方医科大学附属深圳宝安医院周边社区招募认知功能下降及以记忆力减退为主诉的患者135例，按照纳入及排除标准筛查后最终纳入59例aMCI患者作为研究对象。采用SPSS 23.0软件生成随机数字表，按照纳入顺序随机分为电子灸组(30例)和安慰灸组(29例)。由于灸法操作需要专业人员进行，本研究仅对患者及指标评估者实施盲法。本试验通过中国注册临床试验伦理审查委员会的伦理审查(批准号：ChiECRCT-2017018)，并在中国临床试验注册中心完成注册(注册号：ChiCTR1800014661)。

1.2  诊断标准

参考Petersen于2004年提出的aMCI诊断标准：①以记忆障碍为主诉，且有知情者证实;②客观存在的记忆力下降且与年龄不符;③一般认知功能基本正常;④日常生活能力基本正常;⑤认知损害程度不足以诊断为痴呆。

1.3  纳入标准

①符合aMCI诊断标准;②24分≤简易精神状态检查量表(MMSE)评分<29分;③临床痴呆量表(CDR)评分0.5分;④年龄50~75岁;⑤日常生活能力量表(ADL)评分<16分;⑥自愿配合并签署知情同意书。

1.4  排除标准

①近1个月曾接受认知功能相关治疗者;②严重听力、视力障碍和失语导致不能实现评估和不能完成试验者;③有严重头部外伤史或其他累及中枢神经系统疾病，从而影响神经心理学量表评估者;④有严重心、肝、肾功能不全等全身性疾病者;⑤严重精神疾病患者，嗜酒、吸毒或精神性药物滥用者;⑥普通话交流困难影响评估等研究者认为不适合入组者。

2  治疗方法

2.1  电子灸组

参照中华人民共和国国家标准《腧穴名称与定位 GB/T 12346-2006》。取穴：百会、大椎、命门、太溪。操作：患者取坐位，使用75%乙醇对穴位常规消毒，使用灸大夫牌隔物灸仪(CAJ-210型)进行电子灸，将含有艾绒的贴片贴在穴位上，连接灸头，温度设为45 ℃，时间20 min。每日上午治疗1次，每周5次，4周为一疗程，共治疗2个疗程。见图1。

2.2  安慰灸组

灸仪、选穴同电子灸组，治疗时将不含艾绒的贴片(提前取下艾绒)贴在穴位上，连接灸头，温度调为38 ℃，时间20 min。每日下午治疗1次，每周5次，4周为一疗程，共治疗2个疗程。

3  疗效观察

3.1  观察指标

主要指标为Rivermead行为记忆测验(Rivermead behavioural memory test，RBMT)评分与倒数N项测验(N-back)任务准确率，次要指标为MMSE以及其中的瞬时记忆评分、蒙特利尔认知评估量表(Montreal cognitive assessment，MoCA)以及其中的延时回忆评分，并记录研究过程中出现的不良反应。分别在治疗前及治疗8周后进行评估，由1位有量表培训及使用经验的研究人员进行，评估者不知道患者的分组情况。

(1)RBMT评分：用于评估整体记忆功能，评估内容包括记姓和名、脸部再认、记所藏物品、记约定、图片再认、定向和日期以及故事、路线、信件的即时回忆及延时回忆12个项目，总分24分。分数越低表示记忆功能损害越严重，22~24分为正常。

(2)N-back任务准确率：用于评估工作记忆功能，采用数字0~9作为靶刺激，每个刺激呈现500 ms，每两个刺激之间间隔2000 ms，本研究中的“N”    取2，即任务难度为2。0、1、2-back 3种任务随机出现，每个任务包含20个刺激，共持续8 min。0-back，判断当前刺激是否为靶刺激(开始前提示语指定的数字);1-back，判断当前刺激与前1个刺激是否相同，相同则为靶刺激;2-back，判断当前刺激与前面间隔1个的刺激是否相同，相同为靶刺激。是靶刺激时，患者按“正确”键，不是靶刺激按“错误”键，最后由计算机计算每种任务的准确率，准确率越低表示工作记忆功能越差。

(3)MMSE及其瞬时记忆评分：MMSE评估的认知领域包括时间地点定向力、瞬时记忆、注意力与计算力、回忆能力、语言能力5个方面，总分     30分，分数越低表示认知功能越差，27~30分为正常。瞬时记忆评估，测试者清楚缓慢地说出“皮球”“国旗”“树木”3个词语，说完后要求患者复述，得分取决于患者首次重复的答案，每个1分，总分3分。

(4)MoCA及其延时回忆评分：MoCA评估的认知领域包括视空间与执行功能、命名、记忆力、注意力与计算力、语言能力、抽象能力、延时回忆、定向力8个方面，总分30分，分数越低表示认知功能越差，26~30分为正常。延时回忆评估，测试者在完成命名评估后，向患者说出5个词语两遍，要求其复述两遍并尽可能地记住(此处不计分)，告知其检查结束后需要再次重复，经过注意力与计算力、语言能力及抽象能力评估后，进行延时回忆评估，要求其重复前面记下的5个词，每个1分，总分5分。

3.2 统计学处理

采用SPSS 23.0软件进行统计学分析，计量资料以均数±标准差()表示，数据呈正态分布时，组内比较采用配对样本t检验，组间比较方差齐时采用两独立样本t检验，方差不齐时采用t' 检验;数据不符合正态分布时，组内比较采用Wilcoxon符号秩和检验，组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

3.3  治疗结果

(1)两组患者一般资料比较

电子灸组脱落2例(1例依从性差，1例因不良反应退出)，安慰灸组脱落3例(1例依从性差，2例失访)，实际完成54例。两组性别、年龄、病程、受教育年限一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，详见表1。

(2)两组患者治疗前后RBMT评分及N-back任务准确率比较

治疗前两组患者RBMT评分及N-back任务准确率比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。治疗后电子灸组RBMT评分及N-back任务准确率与治疗前比较均明显提高(P<0.01);安慰灸组1-back、2-back任务准确率较治疗前提高(P<0.05，P<0.01)，RBMT评分及0-back任务准确率与治疗前比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后电子灸组RBMT评分及N-back任务准确率提高程度均大于安慰灸组 (P<0.05)。见表2。

(3)两组患者治疗前后MMSE及瞬时记忆、MoCA及延时回忆评分比较

治疗前两组患者MMSE及瞬时记忆、MoCA及延时回忆评分比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。治疗后电子灸组MMSE及瞬时记忆、MoCA及延时回忆评分与治疗前比较均明显提高(P<0.01);安慰灸组瞬时记忆、延时回忆评分较治疗前提高(P<0.05)，MMSE、MoCA评分与治疗前比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后电子灸组MMSE、MoCA评分提高程度大于安慰灸组(P<0.05)，瞬时记忆、延时回忆评分提高程度大于安慰灸组，但差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

(4)两组患者不良反应情况比较

电子灸组1例患者在灸疗即将结束时面色苍白，诉灸贴过烫、头晕不适，立即除去灸贴，平卧休息    5 min后缓解，检查皮肤未见烫伤，考虑上述不良反应可能因患者近日睡眠不足及感冒所致，该例患者数据予以剔除。安慰灸组患者治疗过程中未出现任何不良反应。

4  讨论

阿尔兹海默病(AD)虽然进展缓慢，但AD患者脑组织已发生不可逆的损害。近年来AD的前驱期轻度认知障碍(MCI)成为临床研究的热点，但低就诊率、低诊断率、低治疗率是我国目前MCI的诊治现状。遗忘型MCI(aMCI)患者以记忆障碍为主要特点，患者及家属常常将记忆障碍归因为年龄增长，未能引起足够的重视，从而导致低就诊率和低诊断率;针刺治疗可改善aMCI患者的认知功能，但其有创性及专业人员依赖性使患者依从性不高，从而导致治疗率低。艾灸具有无创、不良反应小等优点，患者更容易接受。艾灸具有温经通络、扶正祛邪、补虚培本及防病保健作用，适用于属本虚标实的aMCI。研究显示，艾灸可通过提高神经营养因子和热休克蛋白的活性，调节细胞周期，抑制细胞凋亡和炎性反应从而治疗MCI，亦有临床研究报道证实了艾灸治疗MCI的疗效。

MCI属中医学“呆病”“健忘”范畴，其病位在脑，与心肝脾肾相关。病机以肾虚为本，髓海渐空，元神失养;痰瘀为标，脑络不通，神机失用。治疗应以补肾填髓、通督调神为原则。结合针灸治疗MCI选穴规律的研究结果，本研究选穴以督脉及肾经腧穴为主，选取百会、大椎、命门、太溪穴治疗aMCI。百会是督脉与足太阳膀胱经交会穴，又深系脑髓，灸之可升阳益气、醒神开窍。大椎为“诸阳之会”，是手足三阳经与督脉交会穴，灸之可通调头部气血、填精益髓，使气血上荣脑髓、醒神清脑。命门位于两肾之间，汇聚一身之阳，灸之可温助肾火，通调一身之阳气。太溪为足少阴肾经之原穴和输穴，是肾经气血所注之处，灸之可调经益肾、生髓充脑。

本研究以记忆功能作为主要观察指标，采用RBMT与N-back任务进行评估，RBMT模拟日常生活记忆场景，对记忆损伤有很强的针对性，具有较好的信度和效度;N-back任务需要患者具有一定的保持信息、持续刷新及快速处理信息能力，是评估工作记忆功能的一个常用方法。

目前研究认为，艾灸的治疗作用主要有温热效应、红外辐射、药化效应3个方面。43 ℃以上的灸温可以激活瞬时感受器电位香草酸受体-1(TRPV-1)热敏通道，进而产生一系列生物效应，引起特定靶器官和全身系统的后续效应;红外辐射可产生光生物物理和光生物化学等一系列复杂反应;而艾灸燃烧产生复杂化合物是否对人体产生药化效应目前尚无定论。有研究者对安慰灸设计进行了初步探索，但目前还没有统一的标准和规范，艾灸治疗MCI还未见安慰灸对照的报道。本研究综合参考安慰灸治疗其他疾病的临床试验方案，设计了与电子灸组作对照的安慰灸方案。本研究中安慰灸组与电子灸组选取的腧穴及采用的仪器相同，灸仪的灸头产生的红外辐射相同。不同点是电子灸组温度设为45 ℃，安慰灸组仅38 ℃，目的是不激活TRPV-1热敏通道，但给患者一定的温热感觉;安慰灸组提前将贴片中的艾绒取下，不让与患者接触艾绒加热产生的化合物;电子灸组每天上午治疗，安慰灸组每天下午治疗，避免两组患者相互交流灸疗体验。

本研究结果显示，电子灸组治疗后RBMT评分、N-back任务准确率、MMSE及瞬时记忆评分、MoCA及延时回忆评分较治疗前均显著提高，说明电子灸能够改善aMCI患者的记忆功能。安慰灸组治疗后RBMT评分及0-back任务准确率、MMSE及MoCA评分均无明显提高，说明安慰灸对aMCI患者记忆功能改善效果不明显;1-back、2-back任务准确率、瞬时记忆及延时回忆评分较治疗前有所提高，可能是学习效应或者安慰剂效应所致。电子灸组RBMT评分、N-back任务准确率、MMSE及MoCA评分提高程度明显大于安慰灸组，说明电子灸疗效优于安慰灸;电子灸组瞬时记忆及延时回忆评分的提高程度与安慰灸组比较差异无统计学意义，可能是因为两项指标总分较低，且两组治疗后均有提高，产生了天花板效应。

量化时间与温度的电子灸能够改善aMCI患者的记忆功能，具有安全、方便等优点，患者接受度高，可以自行操作，并且有利于研究者进行长期随访调查。本研究中仍有一些不足之处，首先，虽然对艾烟的效应尚无定论，但艾烟是艾灸的一大特征，应在试验设计中有所体现，本研究为了量化时间与温度而选用电子灸，两组均没有艾烟产生，应考虑增设传统艾灸组作对照;其次，盲法设计上，仅对患者及指标评估者实施了盲法，未能对灸法操作者实施盲法，另外安慰灸组有2例患者因认为温度太低疗效不足而失访。希望接下来的安慰灸设计能够兼顾温热、辐射、艾烟及双盲多个方面。(选自《中国针灸》杂志2020年第四期)