吴家满1，宁 艳1，廖 坚1，陈 瑜1，胡 珊1，卓缘圆2*
(1南方医科大学附属深圳妇幼保健院中医科，广东深圳518028;2深圳市中医院针灸科，广东深圳518033)
早期妊娠先兆流产是妇产科常见病之一，主要临床表现为阴道少量出血，腹胀腰酸同时伴有小腹坠痛感;或患者宫口未开，胎膜完整尚未见破损，妊娠物未排出;停经时间与子宫大小相吻合[1]。近年来，自然流产呈现逐年上升的趋势，其发病因素众多，包括饮食习惯、社会压力、自然环境、内分泌因素等[2]，并且50%以上的流产患者并不知流产的原因。随着现代超声检查的普及和应用，发现孕早期先兆流产患者除具有阴道流血、腹痛等临床表现以外，还有部分患者通过B超检查发现孕囊与子宫腔之间见低回声区或无回声区，称之为绒毛膜下血肿[3]。研究[4]证实其具有增加妊娠丢失、胎膜早破、胎盘早剥、早产等不良妊娠结局的风险。先兆流产发病机制极为复杂，目前认为母胎免疫调控失调是该病发生的重要原因。近年来的研究发现，辅助性T淋巴细胞与抑制性T淋巴细胞比值(Th/Ts)异常升高，导致特异性免疫耐受紊乱，从而导致复发性流产发生[5]，同时血清糖类抗原(CA125)与先兆流产密切相关，CA125水平越高，提示蜕膜细胞或绒毛膜细胞受到的破坏越严重，流产发生的可能性也随之增加[6]。
西医治疗早期妊娠合并绒毛膜下血肿主要通过孕激素制剂(地屈孕酮、黄体酮)、人绒毛膜促性腺激素(HCG)、间苯三酚单用或联合治疗。中医学认为先兆流产的主要病机为冲任损伤、胎元不固，治法以补肾调冲、益气养血为主。本研究观察耳穴埋针联合地屈孕酮治疗早期妊娠先兆流产合并绒毛膜下血肿的综合临床疗效及对Th/Ts比值、血清CA125水平的影响，并与口服地屈孕酮对比，为早期干预先兆流产和改善妊娠结局、优化治疗方案提供科学依据。
1 临床资料
1.1 一般资料
本研究于2016年1月至2017年10月在南方医科大学附属深圳妇幼保健院针灸推拿科及中医妇科门诊进行，受试者为早期妊娠先兆流产合并绒毛膜下血肿的患者。根据纳入标准共有80例受试者参加本次临床试验。采用随机数字表法将患者分为观察组和对照组，每组40例。两组患者在年龄、怀孕周期和不孕年限等一般资料，经统计学分析，差异均无统计学意义(均P>0.05)，组间具有可比性，详见表1。
1.2 诊断标准
(1)早期妊娠先兆流产诊断标准：参照《妇产科学》[7]和《中药新药临床指导原则(试行)》[8]：①妊娠12周末以前出现少量阴道出血，无妊娠物排出，相继出现下腹痛或腰背痛;②妇科检查宫颈口未开，子宫大小与停经周数相符;③B超检查子宫大小，孕囊、胚胎或胎儿与孕周相符。
(2)绒毛膜下血肿诊断标准：参照《妇产科超声图谱》[9]，B超声像图表现为宫腔内宫壁与妊娠囊之间的无回声区，形态多为新月形、三角形或多边形。
1.3 纳入标准
①符合早期妊娠先兆流产诊断标准;②B超检查有绒毛膜下血肿;③年龄20～40岁;④自愿接受本试验疗法，无心、肝、肾等脏器重大疾病，无凝血功能障碍，配偶身体健康(尤其生殖系统无器质性病变);⑤签署知情同意书。
1.4 排除标准
①连续自然流产≥3次者;②风疹、巨细胞病毒、弓形虫、单纯疱疹病毒感染者;③有严重贫血、心力衰竭、慢性肾炎、高血压、糖尿病、全身性感染如高热者;④子宫畸形、子宫肌瘤、子宫腺肌症者;⑤宫腔粘连、宫腔积液、子宫内膜息肉、内膜增生病变等未治疗者;⑥有精神疾患者;⑦不能坚持按疗程进行治疗者。
2 治疗方法
2.1 对照组
口服地屈孕酮片(雅培医疗产品有限公司，批号：356027)，每次10 mg，每天2次，从确定妊娠时开始服药，至妊娠12周停药。
2.2 观察组
在对照组的基础上，进行耳穴埋针治疗。选取耳穴盆腔、皮质下、肾、心、肝、交感、内分泌及耳尖，参照中华人民共和国国家标准《耳穴名称与部位》(GB/T13734-2008)对所选耳穴进行定位。操作：用75%乙醇棉签消毒患者的耳郭待干，然后用镊子夹取揿针(日本清铃株式会社，规格：0.20 mm×0.9 mm，批号：17415C1)的透气胶布，准确将揿针贴于以上耳穴上，再用拇指和示指指腹从耳郭的正面与背面按压揿针以刺激穴位，按压力量由轻至重，以患者局部出现酸、麻、胀、热感为宜，指导患者按上述方式每天早、中、晚及睡前各按压1次，每次每穴按压1.5 min。每次贴压单侧耳郭，两耳交替，每3天更换1侧，每周休息1 d，共干预3周。嘱患者定时来中医科门诊更换揿针，坚持治疗。保持贴压部位干燥，以免揿针脱落或引起耳郭感染，如有脱落嘱患者及时就诊更换。按压避免揉搓，以防止造成耳郭损伤。如患者揿针部位出现红肿、剧烈疼痛等不适，立即取下揿针，局部用0.5%碘附消毒，涂以消炎软膏，观察病情变化，根据患者病情决定是否继续治疗。
3 疗效观察
3.1 观察指标
(1)辅助性T淋巴细胞(Th细胞)比例、抑制性T淋巴细胞(Ts细胞)比例、Th/Ts比值：抽取患者静脉血3 mL，通过常规EDTA抗凝后，按双色淋巴细胞亚群处理标本。采用流式细胞仪分选和计算细胞亚群，检测Th细胞比例、Ts细胞比例、Th/Ts比值。分别于治疗前、治疗10 d、治疗20 d各检测1次。
(2)血清糖类抗原(CA125)水平：抽取患者静脉血5 mL，静置，离心10 min，用XP-Centaur全自动化学发光免疫分析仪测定血清CA125水平。分别于治疗前、治疗10 d、治疗20 d各检测1次。
(3)绒毛膜下血肿面积、孕囊面积：分别于治疗前、治疗10 d、治疗20 d经阴道或经腹部彩 色多普勒超声测定患者绒毛膜下血肿面积及孕囊面积。
3.2 疗效评定标准
参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》拟定。治愈：阴道流血、腹痛及腰背痛临床症状消失，B超示胚胎发育正常，绒毛膜下血肿消失;好转：阴道流血、腹痛及腰背痛临床症状减轻，B超示胚胎发育正常，绒毛膜下血肿面积减少;无效：阴道流血、腹痛及腰背痛临床症状无明显改善， B超示胚胎发育正常或胚胎停育，绒毛膜下血肿面积无变化或较前增大。
3.3 统计学处理
采用SPSS 22.0统计软件进行数据分析。先进行正态性、方差齐性检验，符合正态分布的计量资料用均数±标准差()表示，两组间比较采用两个独立样本的t检验，组内治疗前后比较采用配对样本t检验，非正态分布用非参数秩和检验;临床疗效比较采用等级资料秩和检验，计数资料比较采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
3.4 治疗结果
(1)两组患者临床疗效比较
治疗后观察组有效率为80.0%，对照组有效率为65.0%，观察组有效率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。
(2)两组患者治疗前后血清CA125水平比较
治疗前两组血清CA125水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)，组间具有可比性。两组在治疗10、20 d后血清CA125水平均明显低于治疗前(P<0.01);治疗10、20 d后，观察组血清CA125水平明显低于对照组(P<0.01)，提示观察组在降低血清CA125的水平上优于对照组。见表3。
(3)两组患者治疗前后Th和Ts细胞比例比较治疗前两组Th、Ts、Th/Ts比值比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。两组在治疗10、20 d后Th、Th/Ts比值均明显低于治疗前(P<0.01)，Ts较治疗前明显升高(P<0.01)，说明两组治疗均可明显干预免疫反应;治疗20 d，观察组Th、Th/Ts比值低于对照组(P<0.01)，Ts高于对照组(P<0.01)，提示观察组在干预免疫反应上优于对照组。见表4。
(4)两组患者治疗前后绒毛膜下血肿面积、孕囊面积比较
治疗前两组绒毛膜下血肿面积、血肿面积/孕囊面积比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)，组间具有可比性。两组在治疗10、20 d后绒毛膜下血肿面积均明显低于治疗前(均P<0.01);治疗10、20 d后，观察组绒毛膜下血肿面积低于对照组(P<0.01)，提示观察组在降低绒毛膜下血肿面积上优于对照组;观察组治疗10、20 d后绒毛膜下血肿面积/孕囊面积的比值明显降低(P<0.01)，对照组治疗20 d后以上比值明显降低(P<0.01);治疗10、20 d后，观察组均低于对照组(P<0.01)，提示观察组能更有效减少绒毛膜下血肿，保证孕囊的稳定生长。见表5、表6。
4 讨论
先兆流产合并绒毛膜下血肿是以腹痛、阴道少量流血、无妊娠卵排出为主要症状，妇科检查宫颈口未开，胎膜未破，子宫大小与停经周数相符的孕期常见病。其发生率为16%～25%，一般妊娠早期12周以前出现。在有胚芽的先兆流产患者中，如果没有及时给予对症处理，25%可能发展为流产。所以早期先兆流产的防治有着重要的临床意义。70%～80%的自然流产发生在妊娠早期，绒毛膜下血肿在先兆流产患者中较为常见，有研究报道，早期先兆流产患者绒毛膜下血肿的发生率高达48%，其机制是绒毛膜板与底蜕膜发生分离导致出血，流出的血液在底蜕膜和绒毛膜之间积聚形成血肿。因血肿边缘与子宫内口相连通，故绒毛膜下血肿会因为血肿破裂出血而产生阴道流血等临床症状，可伴或不伴腹部疼痛，少部分孕妇因无明显症状被漏诊。绒毛膜下血肿超声检查可见患者宫壁与胎膜间出现无回声区，呈三角形、多边形或新月形。绒毛膜下血肿会影响先兆流产孕妇的妊娠结局，而免疫因素是目前公认的先兆流产发生比较重要的原因之一。研究表明，复发性流产80%以上与免疫因素相关，免疫紊乱是导致流产的重要因素，T淋巴细胞是人体内重要免疫细胞，Th细胞主要介导细胞免疫，其数量增多或功能亢进均可对胚胎产生较强的免疫排斥反应，从而使妊娠无法继续;而Ts细胞与Th细胞相拮抗，其数量增多可确保胚胎抗原不被排斥。Th细胞和Ts细胞两者相互作用，相互制约，维持妊娠可持续进行。本研究结果表明，治疗后观察组患者外周血Th下降，Ts明显上升，Th/Ts比值下降，提示耳穴埋针联合地屈孕酮治疗早期妊娠先兆流产合并绒毛膜下血肿疗效显著,可降低血清抗体效价。绒毛膜下血肿面积越大，提示绒毛膜板与底蜕膜部分分离越严重，发生流产及妊娠丢失的概率越大。CA125是肿瘤抗原标志物，其来源于卵巢上皮细胞、生殖道黏膜和体腔上皮。当母体蜕膜细胞和绒毛膜细胞破坏、分离，可在母体血清中检测到CA125，因此，当阴道流血多，绒毛膜下血肿面积越大，说明蜕膜与绒毛膜分离越严重，细胞破坏越多，释放的CA125也就越多，绒毛膜下血肿面积和CA125水平二者呈正相关。本研究选用耳穴埋针联合地屈孕酮治疗早期妊娠先兆流产合并绒毛膜下血肿，通过孕激素抑制血管内的免疫机制，调节Th/Ts比值平衡，促进血管恢复及再生，从而利于绒毛膜下血肿的吸收。
“耳者宗脉之所聚也”，人体的耳郭与脏腑、经络密切相关，耳郭的穴位是躯体五脏六腑的反应点，同时亦有相关经络和脏腑的功能，起到平衡阴阳、疏通经络、协调脏腑的作用。揿针作为一种新型皮内针，通过浅刺耳部穴位和长时间固定留针的形式，达到治疗的目的。先兆流产可归属中医学“胎漏”“胎动不安”“妊娠腹痛”等范畴，其主要病机是冲任损伤，胎元不固。本研究选取耳穴盆腔、皮质下、肾、心、肝、交感、内分泌作为刺激穴位。肾为先天之本，刺激耳穴肾能够滋阴益肾;心为君主之官，刺激心穴能养血生脉、益气安神;肝穴属阴穴，有养血柔肝、清热疏郁之功;交感穴具有滋阴清热、益心安神、调整胃肠、行气降逆、调经止痛、利水解毒的功效，此穴对内脏器官有较强的镇痛和解痉作用，对子宫血管有舒张作用;盆腔穴补肾兴阳，利湿止痛，调和气血，可补肾益精、调理冲任、调精和血。诸穴合用，调人体妊养之本而主胞胎。调冲任脉之气机，维持人体阴阳脉气的平衡，从而使胞宫孕育的功能正常。地屈孕酮片是临床上运用非常广泛的保胎药物，研究证明地屈孕酮可纠正Th1/Th2型细胞因子的病理偏移，抑制母体对胚胎的排斥作用，减少先兆流产的发生和发展。
本研究通过耳穴埋针联合地屈孕酮治疗早期妊娠先兆流产合并绒毛膜下血肿，和单纯地屈孕酮相比，可更有效调节妊娠早期先兆流产患者机体免疫耐受紊乱状态，使Th/Ts平衡偏向Ts一方，从而降低母胎免疫排斥作用，更有效加快绒毛膜下血肿的吸收，同时可显著降低血清CA125的水平，与文献[18]报道一致，可减少蜕膜细胞和绒毛膜细胞的破坏和分离，为胚胎提供稳定良好的内环境。在地屈孕酮的基础上配合耳穴埋针治疗早期妊娠先兆流产合并绒毛膜下血肿既可培补脾肾、生化气血，又可祛除瘀血，使新血滋生，气血旺盛，血脉通畅，则气血可下达胞宫以保证胎元的稳固生长，不仅没有使绒毛膜下出血增多，反而能够加快“离经之血”的吸收，遵循《素问·六元正纪大论》“有故无殒，亦无殒也”的原则，治病与安胎并举，优化了中医保胎安胎方案，减少先兆流产发生率，提高了保胎成功率，对减低妊娠先兆流产合并绒毛膜下血肿原因引起的流产发生率有重要意义。（选自《中国针灸》杂志2019年第十期）
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