回顾经典研究，探寻降糖目标

——你知道糖尿病患者的HbA_1c控制目标应该是多少吗？

  什么是HbA_1c

血红蛋白（hemoglobin，Hb）存在于人体红细胞中，负责携带并运输氧气。成人红细胞中存在三种血红蛋白，分别是HbA、HbA₂和HbF，其中HbA约占总Hb的97%，由两条α链和两条β链组成。采用阳离子交换色谱技术，按照洗脱的先后顺序可将HbA分为HbA₀和HbA₁两种，其中前者为非糖化形式，后者为糖化形式，是血红蛋白β链N端缬氨酸残基与葡萄糖发生非酶糖化反应的产物（图1）。HbA₁进一步分为 HbA_1a、HbA_1b和 HbA_1c三个组分，其中HbA_1c约占总HbA₁的5/6，就是临床常说的糖化血红蛋白（glycated hemoglobin）¹。由于人体红细胞处于持续的死亡-再生过程之中，平均寿命约为120天，因此血浆HbA_1c水平反映了最近三个月内血糖浓度的加权平均，而且距离检测日更近的血糖浓度相比于距离检测日更远的血糖浓度权重更大，同时这也意味着血糖浓度的变化并不需要三个月时间才能带来HbA_1c水平的改变。在早期文献中，因为不清楚糖基化反应的具体过程，糖化血红蛋白常表述为glycosylated hemoglobin；现在推荐表述为glycated hemoglobin，主要强调血红蛋白糖基化反应的非酶促、不可逆以及浓度依赖性等特点²。

图1 糖化血红蛋白的生成 葡萄糖醛基与血红蛋白的β链N端缬氨酸残基发生脱水反应，形成中间产物希夫碱，此步为可逆反应；后通过同位异构形成Amadori产物，此步为不可逆反应

  HbA_1c用于糖尿病的诊断

HbA_1c从初次发现到实验室分离提纯，再到临床广泛应用，这个过程花费了几十年的时间（图2）。直到2010年，美国糖尿病学会（ADA）指南才首次推荐将HbA_1c纳入糖尿病的诊断标准。2011年，世界卫生组织（WHO）也推荐在有条件的地区将HbA_1c作为糖尿病的辅助诊断工具³。

图2 HbA_1c用于诊断糖尿病的重要节点

  HbA_1c用于糖尿病的治疗

作为糖尿病的诊断工具，相关指南推荐的切点值比较明确统一，即HbA_1c＞6.5%。但是作为糖尿病的预后因素并用于监测治疗过程的血糖控制情况，HbA_1c切点值应该如何选择？针对这个关键问题，研究人员、内分泌医生、卫生政策专家、流行病学专家以及广大的糖尿病患者投入了大量人力物力。早在1977年，Engerman在糖尿病狗中发现良好的血糖控制可以预防新发的视网膜病变。1987年，Cohen在糖尿病患者中发现血糖控制与白蛋白尿和肾小球基底膜增厚相关。动物实验和观察性临床研究的积极结果推动了后续大规模临床试验的开展⁴。上世纪70年代末期，英国开展了UKPDS临床试验；上世纪80年代初期，美国开展了DCCT临床试验。DCCT和UKPDS研究结果表明良好的血糖控制可降低患者微血管并发症风险，比如肾病、视网膜病变和神经病变。但是良好的血糖控制能否降低大血管并发症风险呢，比如心梗、脑梗和心血管死亡？这两项研究并没有给出明确结论。为此，后续又开展了三项大型临床试验，分别是ACCORD、ADVANCE和VADT。在试验期结束之后，研究人员都对患者进行了长期随访（表1）。

表1 五项经典临床试验概览

虽然主要研究目的都是比较强化降糖治疗和标准降糖治疗对患者微血管结局或/和大血管结局的影响，但是每项试验纳入的患者人群、制定的降糖目标以及应用的降糖药物都不相同，研究结果也存在较大差异。所以不难理解，基于这些研究结果各大指南所推荐的HbA_1c控制目标也存在一定差异。通过回顾糖尿病领域的经典临床研究，我们能够更加深刻地理解各大指南给出相应HbA_1c推荐水平的背后原因。

  糖尿病领域五项经典临床试验

ü  DCCT/EDIC：Diabetes Control and Complications Trial糖尿病控制和并发症试验

DCCT的研究结果于1993年发表，主要考察强化降糖治疗能否降低1型糖尿病（T1DM）患者的微血管并发症的发生及进展⁵。该研究纳入1441名T1DM患者，分为两个队列：初级预防队列和二级干预队列。强化治疗组血糖控制目标为餐前血糖3.9-6.7mmol/L、餐后血糖＜10mmol/L、HbA_1c＜6.05%（图3）。

图3 DCCT研究设计

结果发现，强化治疗组和标准治疗组患者HbA_1c中位数分别为7%和9%，两者相差约2%。强化治疗组的微血管并发症风险显著低于标准治疗组，包括视网膜病变、肾病和神经病变（图4）。

图4 DCCT研究结果

DCCT研究平均随访只有6.5年，随访期内患者的心血管事件数目较少，致使研究人员无法对血糖控制和心血管风险的关系做出判断。因此，DCCT试验结束后研究人员对患者进行了长期随访，即EDIC研究⁶。在EDIC研究中，受试者从参与试验的29个医学中心转回全科医师诊所，所有患者都采用强化治疗，具体的治疗方案由全科医师决定（图5）。

图5 EDIC研究设计

结果发现，两组患者的HbA_1c差距逐渐消失，但是强化治疗仍然维持微血管获益，并且新出现大血管获益。相比于标准治疗组，强化治疗组的所有心血管事件结局相对风险降低了30%，主要心血管不良事件相对风险降低了32%（图6）。

图6 EDIC长期随访结果

DCCT研究结果表明良好的血糖控制可以给T1DM患者带来微血管和大血管获益，这促使当时的ADA指南对T1DM患者的血糖控制目标采取了更加明确的态度。1989年-1993年，在DCCT结果发表之前，ADA指南推荐糖尿病患者初诊时测定HbA_1c水平，后续随访至少每半年测定一次，使用胰岛素的患者至少每季度测定一次，但是并未明确给出糖尿病患者的血糖控制目标。1994年-1996年，在DCCT结果发表之后，ADA指南明确推荐T1DM患者HbA_1c为＜7%，所引用的证据就是DCCT研究结果。当时因为缺乏针对2型糖尿病（T2DM）患者的大型临床试验结果，指南推荐其HbA_1c控制目标参照T1DM患者。

ü  UKPDS及长期随访：United Kingdom Prospective Diabetes Study英国糖尿病前瞻性研究

UKPDS研究结果于1998年发表，主要考察强化降糖治疗能否降低T2DM患者微血管和大血管事件发生风险^7,8。该研究纳入4209名新诊断的T2DM患者（其中1148名受试者参与了血压控制的临床试验，比较卡托普利/阿替洛尔严格降压和宽松降压患者的临床结局），包括UKPDS 33和UKPDS 34两个子研究（图7）。

图7 UKPDS研究设计

结果发现，对于UKPDS 33（不超重患者），HbA_1c 水平中位数在磺脲/胰岛素强化治疗组为7%，在标准治疗组为7.9%。相比于标准治疗，磺脲/胰岛素强化治疗降低所有糖尿病相关终点风险12%，主要来自微血管终点风险降低25%。对于UKPDS 34（超重患者），HbA_1c 水平中位数在二甲双胍强化治疗组为7.4%，在标准治疗组为8.0%。相比于标准治疗，二甲双胍强化治疗降低所有糖尿病相关终点风险32%，降低糖尿病相关死亡率42%，降低全因死亡率36%，降低心肌梗死风险39%。整体而言，UKPDS结果表明，相对于标准治疗，强化治疗存在额外获益，但获益类型与使用的降糖药物有关，磺脲/胰岛素主要为微血管获益，而二甲双胍主要为大血管获益（图8）。

图8 UKPDS研究结果

1997年UKPDS试验期结束，所有患者回到社区或当地医院，具体治疗方式由主诊医生决定，原有的试验分组和治疗方案未影响患者后续随访阶段的治疗方案，并且所有的终点事件由同一评估委员会进行评价，开始对患者进行长期随访(图9)。从1977到2007年，患者整体的死亡率为44% (1852/4209)，失访率为3.5% (146/4209) ⁹。

图9 UKPDS长期随访研究设计

结果发现，随着时间推移，两组患者HbA_1c水平差距逐渐消失。但是，不管是基于磺脲/胰岛素的强化治疗方案，还是基于二甲双胍的强化治疗方案，强化治疗都维持了微血管和大血管获益（图10）。

图10 UKPDS长期随访结果

同DCCT类似，UKPDS研究也促使当时的ADA指南对T2DM患者的血糖控制目标采取了更加明确的态度。2002年，ADA指南明确推荐T2DM患者HbA_1c水平应＜7%，所引用的证据就是UKPDS研究结果。

DCCT和UKPDS研究结果的发表，不仅给学界带来了振奋人心的消息，也对糖尿病领域的药品监管政策产生了巨大影响。FDA评审专家认为，HbA_1c作为一个实验室标记物，虽然不直接衡量患者的临床获益，但是A）已被证实能够预测临床获益，可用于支持药品或者生物制品的常规获批；B）有相当可能性能够预测临床获益，可用于支持药品或者生物制品的加速获批。也就是说，FDA接受HbA_1c作为糖尿病药物临床试验的替代终点。通过检索FDA官网发现，从2003年到2012年，共有七款糖尿病药物利用替代终点获批（Apidra、Symlin、Exubera、Januvia、Janumet、Victoza和Bydureon），其中六款药品在FDA医学专家评论部分的获批依据中明确引用了DCCT或者UKPDS的研究结果^10,11。

ü  ACCORD/ACCORDION：Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes控制糖尿病心血管风险行动

ACCORD研究结果于2008年发表。该研究为双重2X2析因设计，纳入了10251名T2DM患者，同时考察血糖、血脂和血压三个因素对患者心血管结局的影响¹²（图11）。

图11 ACCORD研究设计

结果发现，HbA_1c水平中位数在强化治疗组为6.4%，在标准治疗组为7.5%。试验开始1年后，强化治疗组全因死亡率开始升高，试验开始3年后，强化治疗组主要结局风险开始降低。2008年2月，即试验开始6年后，数据监察委员会认为强化治疗组全因死亡率的增加具有统计学意义，因此试验中止，所有患者转为标准治疗（图12）。大多数研究人员表示这样的结果出乎预料，并对此提出了几种可能的解释：制定的HbA_1c目标水平过低、HbA_1c降低过快、强化治疗组联合应用多种口服药或胰岛素的比例更高、强化治疗组严重低血糖事件和体重增加风险更高，但究竟是什么导致了强化治疗组更高的死亡率至今尚无定论。

图12 ACCORD研究结果

2008年试验中止后，两组患者都采用标准治疗的降糖方案，但是仍继续观察17个月直至血压和血脂试验完成¹³。2011年开始试验后第一次随访，2014年完成末次随访，期间包括四次电话随访+三次门诊随访。试验期+随访期的总随访时间中位数为8.8年（图13）。

图13 ACCORDION长期随访研究设计

结果发现，两组患者HbA_1c水平的差距逐渐缩小。强化治疗组vs. 标准治疗组的平均值（标准差）在试验后初次随访分别为7.4%（1.2%）vs. 7.8%（1.3%），在试验后末次随访分别为7.8%（1.4%）vs. 8.0%（1.4%）。试验期观察到的全因死亡率组间差异在随访期消失，而且心血管死亡率的组间差异也有所减少，其余结局指标无显著差异。这些数据表明强化降糖治疗对临床预后，尤其是大血管事件的长期影响基本为中性（图14）。

图14 ACCORDION长期随访结果

ü  ADVANCE/ADVANCE-ON：Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation糖尿病治疗和心血管行动

ADVANCE研究结果于2008年发表，该研究为2X2析因设计，同时考察血糖和血压两个因素对患者大血管+微血管复合终点的影响（培哚普利-尹达帕胺为固定剂量的复合制剂降压药，前者为ACEI类，后者为磺胺类利尿剂）¹⁴。研究纳入了11140名T2DM患者。

图15 ADVANCE研究设计

结果发现，相比于标准治疗，强化治疗组患者微血管和大血管的复合终点风险降低10%，主要来源于肾病的发生/进展相对风险降低21%，其他主要微血管终点（新发/加重的视网膜病变）和主要大血管终点均无差异。也就是说，强化治疗无大血管获益，有微血管获益，而微血管获益主要来自肾病的发生/进展风险降低（图16）。

图16 ADVANCE研究结果

2008年试验期结束后，172/215（80%）家研究中心参与后续的年度随访，随访采用门诊、电话、家访或者其他相关人员提供信息等方式¹⁵。试验期+随访期总随访时间中位数为9.9年（图17）。

图17 ADVANCE-ON长期随访研究设计

结果发现，两组患者的HbA_1c水平差距逐渐消失，强化治疗不改善全因死亡率，无大血管获益，也无微血管获益。也就是说，强化降糖治疗对患者长期临床预后的影响基本为中性（图18）。

图18 ADVANC-ON长期随访结果

ü  VADT/VADT-F：Veterans Affair Diabetes Trial退伍军人糖尿病试验

VADT研究结果于2009年发表，主要考察强化降糖治疗对大血管结局的影响¹⁶，该研究纳入了1791名T2DM患者（图19）。

图19 VADT研究设计

结果发现，HbA_1c水平在强化治疗组为6.9%，在标准治疗组为8.4%，两组患者HbA_1c水平差值为1.5%。强化治疗不改善患者生存率，无大血管获益，微血管获益不明显，主要来自白蛋白尿的发生/进展。除了白蛋白尿的发生和进展，强化治疗不改善其他微血管结局（图20）。

图20 VADT研究结果

2008年试验结束后，所有患者转回社区医院治疗并开始年度随访，而且参与随访和未参与随访的患者基线特征无差异（图21）¹⁷。

图21 VADT-F长期随访研究设计

结果发现，两组患者的HbA_1c水平差距逐渐缩小并消失。实际上，试验结束后两组HbA_1c水平差距继续维持了3年左右。试验开始后第10年，两组患者主要心血管不良事件发生率存在差异，但是在试验开始第15年主要心血管不良事件发生率的组间差异消失（图22）。除此之外，研究人员还发现两组患者最近三年的滚动平均HbA_1c水平可以全部解释HbA_1c水平与临床结局的相关性，之前的HbA_1c水平对这种相关性没有贡献。也就是说，强化降糖的代谢记忆能够持续三年左右。

图22 VADT-F长期随访结果

  临床研究小结

通过回顾五项经典临床研究，我们发现针对T2DM患者，UKPDS与ACCORD/ADVANCE/VADT研究结果存在明显差别。UKPDS发现强化降糖有微血管获益和大血管获益，ACCORD/ADVANCE/VADT发现强化降糖无大血管获益，微血管获益不明显。值得注意的是，ACCORD研究发现强化降糖治疗会增加患者的全因死亡率，但是随着随访时间的延长，死亡率的组间差异消失（表2）。

表2五项经典临床试验结果汇总

对于这些研究结果的差异，目前学界主要有以下两种解释 ¹⁸：

Ø  动脉粥样硬化病变/心血管损伤程度不同：UKPDS纳入新诊断的T2DM患者，而ACCORD、ADVANCE和VADT则纳入年龄较大且存在较多心血管危险因素或既往有心血管病史的T2DM患者。VADT研究的亚组分析表明基线冠状动脉钙化评分较高的患者，强化治疗的心血管获益更小，提示严重的心血管损伤可能无法通过降糖治疗来逆转（表3）

表3 UKPDS与ACCORD/ADVANCE/VADT的研究人群特征

Ø  强化治疗的具体用药不同：UKPDS试验开展较早，降压和降脂药物并未广泛适用；ACCORD、ADVANCE和VADT试验开展较晚，降压和降脂药物广泛应用实现多因素管理，减少了单纯降糖对心血管结局的边际影响

基于对这五项经典临床试验的不同解读，目前糖尿病领域各大学会指南所推荐的HbA_1c目标水平也存在差异。其中ADA/EASD/CDS推荐结果基本一致，对于大多数糖尿病患者，推荐HbA_1c水平应＜7%；对于预期寿命较短/严重低血糖的患者，可适当放宽目标。相较而言，AACE-ACE指南推荐水平更为严格，ACP指南推荐水平更为宽松（表4）。

表4不同指南推荐的HbA_1c目标水平

  HbA_1c的局限性

HbA_1c的临床应用仍存在一定的局限性，包括以下四个方面：

Ø  强化降糖治疗的长期获益/代谢记忆仍缺乏证据支持

Ø  NHANES研究表明真实世界中HbA_1c达标率欠佳，糖尿病患者的管理方面存在临床惰性

Ø  平均血糖和HbA_1c水平相同的患者，血糖变异性差别很大

Ø  基于群体数据的HbA_1c水平无法准确反映个体平均血糖浓度

随着技术的发展，多种血糖监测手段相继出现，比如患者自我监测血糖、糖化血清蛋白、脱水山梨糖醇和持续葡萄糖监测等。这些血糖监测手段有各自的优缺点和应用场景，但无法撼动HbA_1c的“王者地位“。总体而言，对于绝大多数糖尿病患者来说，HbA_1c仍是监测血糖的金标准。

参考文献

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