不同类型糖尿病的防治及治疗差异很大,糖尿病分型在糖尿病的诊治中至关重要。
根据《中国 1 型糖尿病诊治指南》的推荐,临床诊断的 1 型糖尿病患者,应进一步进行胰岛自身抗体的检测以明确病因。胰岛自身抗体是胰岛 β 细胞遭受免疫破坏的标志物,是诊断自身免疫性 1 型糖尿病的关键指标。
目前常用的胰岛自身抗体有五种:谷氨酸脱羧酶自身抗体 (GADA)、蛋白酪氨酸磷酸酶自身抗体(IA-2A)、胰岛素自身抗体(IAA)、胰岛细胞抗体(ICA)、锌转运体 8 抗体(ZaT8A)。
谷氨酸脱羧酶抗体 (GADA)
临床意义:
是目前发现的胰岛自身抗体中,检测灵敏度和特异性最高的指标;
是 DM 分型的血清学指标;
在 1 型糖尿病发病前数年甚至 10 余年即可升高,其阳性率与病程、年龄无关;
初诊 1 型糖尿病患者约 70% 可检出;
成人起病的 1 型糖尿病患者多以 GADA 为首个阳性抗体;
是LADA 患者最常见的胰岛自身抗体;
滴度可预测胰岛 β 细胞功能受损趋势;
于 Stiff-man 综合征、不伴 1 型糖尿病的自身免疫性多内分泌腺病综合征及 Graves 病等自身免疫性疾病患者中可检出。
蛋白酪氨酸磷酸酶自身抗体(IA-2A)
临床意义:
新发 1 型糖尿病患者,IA-2A 阳性率为 55 ~ 75%,低于 GADA 而高于 IAA;
阳性率与 1 型糖尿病的病程密切相关,对 l 型糖尿病患者及早检测 IA-2A,将提高其检出率;
有研究显示,病程小于 1 年 1 型糖尿病患者其阳性率为 61.3%,而病程在 1 ~ 3 年、4 ~ 9 年和 10 年以上者,其阳性率分别为 40.7%、28.6% 和 20.5%。
阳性率随着年龄增大而下降;
特异性较强,在不伴有 1 型糖尿病的自身免疫疾病患者阳性率低,可作为 1 型糖尿病高危人群筛查指标;
用于 LADA 的诊断时,需要与其他胰岛素自身抗体联合检测。
胰岛素自身抗体(IAA)
临床意义:
IAA 是儿童和青少年高危人群中常见的第一个出现阳性的抗体;
IAA 阳性率与 1 型糖尿病发病年龄呈负相关。小于 5 岁的 1 型糖尿病患者,阳性率为 90%;而成人患者,其阳性率低于 40%;
外源性胰岛素治疗会导致 IAA 阳性;
甲状腺疾病患者甚至正常人中亦有概率出现 IAA 阳性;
单一 IAA 阳性对新发自身免疫糖尿病的预测价值有限,需要与其他胰岛素抗体进行联合检测;
滴度越高,疾病进展越快。
IAA 必须在开始使用胰岛素治疗的 2 周内进行检测,应用胰岛素治疗 2 周后,外源性胰岛素可能会产生抗体,对检测结果造成干扰。
胰岛细胞抗体(ICA)
ICA 是机体针对胰岛 β 细胞而产生的胞浆抗体,是一种混合抗体。
目前认为谷氨酸脱羧酶抗原(GAD)和蛋白酪氨酸磷酸酶抗原(IA-2)是 ICA 主要的靶抗原,IA-2 抗体(IA-2A)与 1 型糖尿病关系更密切,有该抗体存在,ICA 不被 GAD 抑制,而主要针对谷氨酸脱羧酶者可被 GAD 完全抑制,主要见于无糖尿病的自身免疫病患者。
临床意义:
新发 1 型糖尿病患者的 ICA 阳性率是 60 ~ 90%;
其阳性率随着病程的延长而逐渐降低,诊断 2 ~ 5 年阳性率下降至 20%,病程 10 年以上者其阳性率仅为 5%;
对少年起病新发的 1 型糖尿病患者的敏感性显著高于成年起病、病程大于 1 年的 1 型糖尿病患者;
是 1 型糖尿病早期预测指标,可于 1 型糖尿病发病前 7 ~ 8 年被检出;
滴度越高,提示疾病进展的风险越大。
锌转运体 8 抗体(ZaT8A)
2007 年首次发现 ZaT8 为 1 型糖尿病的一种主要抗原,为胰腺特异性锌转运体,由 369 个氨基酸组成的蛋白质,位于胰岛素分泌颗粒,ZaT8 仅表达于胰岛 β 细胞,在胰岛素合成或分泌中起重要作用,对胰岛功能具有明显影响。
临床意义:
是 T1DM 的特异性标志物。其在高加索人新发 T1DM 患者中的阳性率达 60 ~ 80%。我国的研究中,1 型糖尿病患者阳性率为 20 ~ 40%;
LADA 患者中阳性率为 10 ~ 20%,对 LADA 有辅助诊断价值,有专家建议筛查 LADA 至少应包括 GADA 和 ZaT8A;
对急性起病糖尿病患者的免疫分型诊断有一定价值,在常见抗体(GADA 和 IA-2A)阴性者中可识别出一类更接近于经典 1 型糖尿病的临床表型,但对暴发性 1 型糖尿病,有研究认为其无诊断价值;
可用于监测胰岛免疫损伤和评价临床干预的疗效;
与胰岛素抵抗无关,与糖尿病患者胰岛功能潜在下降有关。
临床上,ZaT8A 的主要优势是联合检测经典 1 型糖尿病自身抗体提高自身免疫性的总体检出敏感性,并且增加预测价值尤其是对只有单个经典 1 型糖尿病自身抗体阳性而又明显风险因素的个体。
需要强调,有少数患者起病初期胰岛自身抗体阴性,但随着病程进展,可出现抗体阳转。
联合检测
多项研究表明,联合检测可提高自身免疫性 1 型糖尿病的检出率。早期出现的阳性抗体数越多,个体快速进展为临床糖尿病的危险性越高。
有研究显示:
3 个及以上抗体阳性者 5 年内 50% 以上发展为 T1DM;
2 个抗体阳性者 10 年内 70% 发展为 T1DM,15 年内 84% 发展为 T1DM,随访至 20 年几乎 100% 的个体发展为 T1DM;
单个抗体阳性者 10 年内仅 14.5% 发展为 T1DM。
体内出现阳性抗体后,其进展为 1 型糖尿病的速度与阳性抗体的种类、阳性抗体出现时的年龄、性别和 HLA 基因型有关。
任何胰岛自身抗体单独检测都不具有最佳的特异性和敏感性。研究显示,几乎所有的新发 1 型糖尿病患者多种胰岛自身抗体阳性,而正常人群几乎不存在 2 种或 2 种以上抗体阳性。
因此,多种抗体联合检测具有最高的敏感性和特异性,能够有效提高 T1DM 预测能力。
发病风险预测
1 型糖尿病家族史尤其是 1 型糖尿病患者的一级亲属是遗传高危人群,该人群中携带高危基因者在糖尿病临床诊断前的数年甚至数十年,胰岛的自身免疫破坏即可能被启动,血清中即可能检测出胰岛自身抗体。
对高危人群进行胰岛自身抗体的监测是 1 型糖尿病高效、精确的预测手段。目前证实,出现自身抗体阳性的一级亲属,年龄越小,其发生 T1DM 的风险越大,发展为 TlDM 的速度越快。
检测方法
胰岛自身抗体的检测经历了免疫印迹法、免疫荧光法、免疫酶活性沉淀法、放射免疫法、酶联免疫吸附法、放射配体法、电化学发光法等。
多次国际标准化研究工作显示,放射配体法灵敏度和特异性较高,是检测胰岛自身抗体的最有效方法,也是目前国际权威实验室采用的主流检测方法。如无条件开展放射配体法,推荐采用经国际标准化评估的敏感性和特异性较高的其他检测方法。
哪些人需要检测胰岛自身抗体?
对于遗传高危人群、初诊糖尿病者、急性酮症起病者、对胰岛素的治疗有依赖者、胰岛功能衰竭者等,需要行胰岛自身抗体检查。
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