维生素D
北京协和医院内分泌科 周学瀛 邢小平
发现维生素D(Vit.D)，并证实其具有抗佝偻病作用，这是21世纪20年代营养学研究领域的重大成就之一。此后又历经半个世纪的探索，先后阐明了ViT.D2和D3的化学结构，发现了ViT.D3在皮肤内的合成及其代谢通路，证实了ViT.D必须转变成活性代谢物才能发挥生理效应，近年来又发现，ViT.D除了对钙、磷代谢的调节作用外，和免疫系统、细胞的分化以及其他内分泌腺体之间都有重要的关系。ViT.D作为B环开放的类固醇激素，越来越引起人们的重视。
一、ViT.D3的光生物合成
人类和动物的皮肤是合成ViT.D3的场所。紫外线(290-5—315nm)的照射对这种合成起决定作用。Holick等首先发现ViT.D3在皮肤内合成的步序，即皮肤内的7-脱氢胆固醇，在紫外线作用下首先转变成前ViT.D3(Previtamin D3)，再在体温情况下经2—3天转变成ViT.D3。到目前为止，人们并未发现有任何酶参与ViT.D的合成反应，故ViT.D3生物合成是一个非酶促的光化学反应。
对人的皮肤研究发现，紫外线照射后的10—15分钟，约15%的7—脱氢胆固醇转变成前ViT.D3，若再延长紫外线的照射时间到1小时，则7—脱氢胆固醇被光解的量也相应增加到40%，但有意思的是前ViT.D3的产量并没有明显升高，所增加的是不具生物活性的光固醇(LumisteroL)和速固醇(tachysteroL)。同时，随着皮肤中黑色素的增加，欲得到相同产量的前ViT.D3，紫外线照射的时间就要相应延长。但是，前ViT.D3的最大产量，不因皮肤中所含黑色素多少而变化，都只相当于皮肤内贮存的7—脱氢胆固醇的15—20%。这表明肌体内存在某种调节机制，控制皮肤在接受过量紫外线照射时，ViT.D3的产量能保持在一定的范围内。为什么从来没有见过因接受过量紫外线而引起ViT.D中毒的报导，原因可能应于此。
二、ViT.D3的代谢及调节
由皮肤合成或摄入的ViT.D3进入血循环后，与血浆中的ViT.D结合蛋白(Vitamin D binding
protein, DBP)结合被转运至肝，在肝微粒体25—羟化酶作用下，转变为25—羟ViT.D3(25OHD3)，该代谢物是ViT.D3在体内的主要循环形式，在生理条件下不具生理活性。但其在血中的水平却代表维生素D的营养状况。肝脏合成的25OHD3，进入血液后又被DBP转运至肾，受肾线粒体1α—羟化酶催化(12—OHase)，转变成ViT.D3的激素形式：1，25—二羟ViT.D3(1，25—(OH)2D3)，还有一部分25—OHD3在24—羟化酶(24—OHase)的催化下，转变成24，25—二羟维生素D3(24，25(OH)2D3)。目前，在血中已发现有20余种ViT.D代谢物，它们大多是在ViT.D分子骨架上的不同位置羟化而成。如1，24，25(OH)3D3、1，25，26(OH)3D3、24，25，26(OH)3D3等，但这些代谢物的含量甚微其生理意义尚待研究。
VitD2是由植物合成，其前身物为麦角固醇（ergocalciferol），VitD2的分子结构与VitD3比较有两点不同①侧链C22和C23之间是双键；②C-24位有一甲基（-CH3），其余两者完全相同。当VitD2由食物进入体内血循环后，其代谢转变与VitD3也完全相同，即VitD2经肝变成25OHD2，后者再经肾变成1，25(OH)2D2，目前所知VitD2的生理作用及其作用机制也与VitD3一样，本文所介绍的VitD除特别指出，其意包括两者。
循环中的25OHD水平，受ViT.D的摄入量和阳光对皮肤照射多少的影响。血中钙、磷水平对肝中25—OHase没有明显影响，说明25OHD在肝中时，可能不存在严格的内分泌反馈控制。但是，当动物或人发生ViT.D中毒时，尽管血浆中25OHD高达正常值的30倍，而1,25(OH)2D的水平并没有明显增加。这说明25OHD在肾中代谢成1，25(OH)2D时，1α—OHase受到严格控制。
Deluca首先报导，给动物低钙饮食，能引起1，25(OH)2D水平升高，而这种低钙效应是依赖于甲状旁腺的。即血钙降低时，甲状旁腺细胞胞膜上的钙敏感受体（CaSR）能敏锐地感应，首先是引起贮存的PTH分泌增加，继之促进其合成。实验证实，甲状旁腺激素(PTH)是直接刺激肾脏近曲小管的1α—OHase的活性，促进25OHD转化成1，25(OH)2D的主要促激素。
血磷水平对1，25(OH)2D合成亦具有明显作用。低磷饮食能使大鼠血中1，25(OH)2D水平显著升高，这种效应与PTH无关，但却依赖于垂体生长激素(GH)。去垂体大鼠，血中1,25(OH)2D水平下降，给予GH后可恢复正常，说明对1，25(OH)2D的合成，可能存在一个独立于甲状旁腺的磷—垂体—肾调节轴系。临床上肢端肥大症病人，其血中1，25(OH)2D水平往往高于正常人，提示垂体GH可能直接或间接影响1，25(OH)2D在肾内合成。
我们在研究肢端肥大症病人经治疗后血中GH水平显著下降，与此同时，血中1，25(OH)2D和类胰岛素生长因子—1(TGF-1)水平也明显降低，说明GH对1，25(OH)2D的合成可能具有调节作用，而且这种作用很可能是由1GF-1介导的。
许多研究证明，1，25(OH)2D本身对1α-OHase具有抑制作用，而对24-OHase则有刺激作用。如动物在ViT.D缺乏时，肾内1α-OHase显著增加，而给予ViT.D，或1α-OHD，或1,25(OH)2D，1α-OHase则明显下降。
另外，在妊娠、授乳期间，母体对钙的需要量增加，同时可以见到血中1，25(OH)2D的升高说明雌激素和泌乳素对1αOHase可能存在某种调节作用。
肾脏是1，25(OH)2D合成的主要器官。但不是唯一的器官。许多资料表明，人的子宫脱膜，皮肤细胞和骨细胞等，都存在25-Ohase，都能产生1，25(OH)2D，表明存在肾外的1,25(OH)2D的合成。目前对这种肾外合成1，25(OH)2D的生理意义尚不清楚。可能具有局部作用，如临床上用1α-IGD3治疗骨质疏松，其中有一部分直接进入骨组织在局部形成1，25(OH)2D而发挥作用。
三、维生素D的生理作用：
ViT.D通过转变成1，25(OH)2D而发挥其生理作用。1，25(OH)2D通过刺激肠钙吸收、动员骨钙和促进肾脏对钙的回吸吸收，与PTH和降钙素(CT)一起，组成了钙的激素调节系统，维持血钙在正常水平，以保证骨矿化对钙的需要和防止低血钙，1，25(OH)2D在促进小肠钙吸收的同时，也伴有磷的吸收。此外，维生素D尚有其他重要生理作用。
(一)维生素D与肠钙吸收
从12指肠到结肠的肠粘膜细胞中都有1，25(OH)2D的受体，但含量在这些肠段中并不是均一的。在12指肠最高，以下肠段则逐渐减少。在基础状态，正常成人空肠部位的净钙吸收是回肠的三倍。若给予1，25(OH)2D一周后，空肠和回肠的钙吸收都显著增加，而且回肠的钙吸收率可以达到空肠的水平。再有，结肠在1，25(OH)2D作用下，钙吸收率也会明显增高，这对于保证小肠切除病人的钙吸收具有重要意义。
肠粘膜细胞中的维生素D依赖性结合蛋白(CaBP9K)，是维生素D促进肠钙吸收的主要钙转运蛋白。其基因主要受维生素D调控。北京协和医院内分泌科的动物试验发现，去卵巢大鼠，由于雌激素减少而造成的骨质疏松模型，其小肠粘膜中CaBP9K mRNA表达明显下降。表明雌激素可能经直接或间接的方式促进CaBP9K的合成，进而参与调节肠钙吸收。
(二)维生素D对肾脏的作用
1．促进肾对钙磷的回吸收
2．抑制肾内1α-羟化酶，刺激24-羟化酶，这两种作用的共同结果是防止过多的25OHD转变成1，25(OH)2D，这是维生素D本身的一种重要的负反馈调节。
(三)维生素D对骨的双向作用
维生素D促进肠钙吸收，提高血钙浓度，为钙在骨中沉积，为骨矿化提供了原料，这是维生素D对骨形成的间接作用。成骨细胞上有1，25(OH)2D受体，是维生素D的靶细胞。由49个氨基酸组成的骨钙素(Osteocalcin, BGP)，主要是由成骨细胞合成与分泌，其生理作用虽不完全清楚，但己知至少与骨矿化速率有关。而BGP的合成，主要受1，25(OH)2D的正性调控，这反映了维生素D对骨形成的直接作用。
当肠钙吸收功能受损时，肠钙吸收减低，血钙水平下降，为保持血钙浓度的恒定，维生素D和PTH都参与骨吸收，以动员骨钙入血。维生素D对骨吸收时的作用，也同样发挥直接和间接作用：多核的破骨细胞，担负骨吸收的主要功能。但成熟的破骨细胞上没有1，25(OH)2D受体，而其前体细胞上则有，1，25(OH)2D促进前体破骨细胞向成熟破骨细胞分化，从而增加破骨细胞的数量，引起骨吸收增加，这可以看成是维生素D对骨吸收的直接作用。另外，维生素D除能刺激成骨细胞合成和分泌骨钙素外，还能使其产生某种(或某些)破骨细胞活化因子，而作用于破骨细胞增强其活性促进骨吸收。这体现维生素D对骨吸收的间接作用。
因此，在骨形成和骨吸收偶联机制中，维生素D在两方面都发挥了直接和间接的重要作用。
骨代谢的调节很复杂，迄今，在破骨细胞中没有发现1，25(OH)2D的受体，但成骨细胞中有该受体表达。研究证明，1，25(OH)2D能诱导小鼠颅骨巨噬细胞融合，形成多核的破骨细胞，但也必须有成骨细胞参与，说明1，25(OH)2D刺激骨吸收的信号很可能是由成骨细胞传向破骨细胞。机制是什么?近年大量的研究工作证实，1，25(OH)2D和PTH等能刺激成骨细胞产生一种叫做破骨细胞分化因子(osteoclastic differentiational foctor, ODF)，现正式命名为RANKL。该因子与前破骨细胞膜上的受体（RANK）结合，促进其分化，经过若干步骤，最后融合为成熟的有活性的多核破骨细胞。
(四)维生素D与骨折
研究发现，在大鼠股骨骨折实验时，其血中1，25(OH)2D发生定向集中，即向骨中转移，主要转移到发生骨折的股骨，进而在骨折处聚集。这一有趣的现象有力地表明，维生素D不仅在维持血钙浓度恒定和骨重建(remodelline)时发挥关键作用，而且在骨折愈合中还发挥重要局部作用。骨折的修复，需要有新骨的形成以及将骨折分离的骨重新连起来，破骨细胞和成骨细胞都要参与。因而维生素D参与这种骨折的“维修”似乎是理所当然的。
老年人由于户外活动少，接触阳光也就少。易导致体内维生素D不足；老年人肾功能减退，使1，25(OH)2D合成相对减少；因增龄性肠粘膜中维生素D受体(VDR)下降，引起1,25(OH)2D的相对抵抗。这些因素加起来，导致老年人肠钙吸收下降→骨矿化↓→骨密度↓，易致骨折，特别是严重的髋部骨折。另外，因肠钙吸收下降及血1，25(OH)2D的不足，造成PTH↑→骨吸收↑→骨量丢失→骨质疏松→易骨折；再者，1，25(OH)2D有增强肌力的作用，老年人血中1，25(OH)2D下降→肌力↓→身体平衡力↓→易摔跤→易骨折。因此，维生素D的减少与骨质疏松及骨折的发生有着密切的关系。
与健康青年人相比，在接受同样剂量紫外线照射时，70岁以上老人皮肤合成维生素D的能力要减少三分之一。无论是从老年人户外活动的自然减少，还是从老年人器官功能增龄性减退，为保证肠钙正常吸收、维持血钙稳定及正常的骨代谢平衡，减少或减轻骨质疏松及骨折的发生，在补钙的同时，补充维生素D是毫无疑问的。
近年国内某些钙剂产品，声称不需维生素D也可经肠吸收达95%以上。不知根据何在?
(五)维生素D受体基因多态性与骨密度关系
骨密度(Bone mineral density, BMD)是决定骨强度的主要因素，是WHO规定的目前临床用于诊断骨质疏松的金指标，并在很大程度上能预测骨折发生的危险性。当然，这一诊断指标也有不足之处，将来很可能要进一步修改完善。人类早就意识到，人的骨骼生长、发育有明显的遗传倾向。双生子的家庭调查研究发现，青年时期的峰值骨量，受遗传因素的影响达70%。
在研究BMD的遗传影响因素中，科学家首先将目光集中到维生素D受体基因上。1994年Morrison等首先在Nature上报道了维生素D受体基因(VDRG)多态性与BMD相关。随后，许多国家很快报道了许多类似研究。Yamageta等报道在日本的一组研究结果显示，VDR基因型与BMD相关，另外，日本妇女的VDR基因型的表现频率与白人妇女有显著区别，前者bb型(有Bsml内切酶酶切位点的纯合子)多见，BB(无Bsml酶切位点的纯合子)或Bb(杂合子)型则少见，而白人妇女BB型则多见。美国Riggs、Barger-Lux、salamone等的研究结果显示VDR基因多态性与绝经前妇女的BMD相关。但Hustmyer等(美国)，Garmero等(法国)及Methus等(瑞典)的结果不支持VDR基因型与BMD有关。国内北京、上海、香港及台湾地区的同类研究显示，中国汉族人VDR基因多态性的分布频率显著不同于高加索人，显示VDR基因型的种族上的差异。VDR基因型与BMD的关系，北京协和医院的结果与台湾地区的结果不完全一致，前者表明VDR基因型与BMD有一定关联，而后者的结果则显示完全没有关联。
另外，VDR基因多态性与骨代谢指标、骨量丢失及药物干预反应的关系也有许多报道，其结果和上述BMD关系一样，有的报道有一定相关，而有的则根本无关。
上述所有研究结果的不一致性，并不足奇，恰恰说明，骨代谢的复杂性，从遗传角度看，决定骨密度，骨代谢指标及骨量丢失快慢的决非某一种基因所为，肯定是一多基因影响的结果，加之样本选择的差异，影响因素控制的不一致，特别是复杂的环境因素的影响。
作为一个候选基因，维生素D受体基因多态性与BMD关系随着研究的深入，会在不久的将来得到真正的阐明。
(六)维生素D的非经典作用
除对骨、钙代谢调节的经典作用外，维生素D尚具有多种重要的非经典作用。
1.与免疫系统关系
人们早就注意到，临床上佝偻病患儿(维生素D缺乏)常易患呼吸系统感染，表明该类患者免疫力下降。研究发现，维生素D缺乏的动物或人受感染的危险性明显增加，很可能与巨噬细胞功能降低有关，而1，25(OH)2D则能明显增加单核/巨噬细胞的分化或活性。1，25(OH)2D能增强自然杀伤细胞活性；降低T细胞IL-2，IFN-γ，GM-CSF的合成和分泌，并能减少器官移植时的排异的反应。
2.维生素D与细胞的增殖和分化
维生素D对许多正常和肿瘤细胞都有促进分化和抑制增殖的作用，上述维生素D促进破骨细胞的前体细胞向成熟破骨细胞分化就是典型例子。1，25（OH）2D外用治疗牛皮癣，体现其抑制细胞增殖作用。维生素D对皮肤角质细胞的分化和增殖的影响，分子机制尚不清楚，但有证据表明，维生素D能迅速减少细胞中c-myc的浓度，降低表皮生长因子受体的数目。1,25(OH)2D还能增加转化生长因子β-1（TGF-β1）的合成，TGF-β1单独或与1,25(OH)2D合用都能抑制角质细胞的增殖。人们利用1，25(OH)2D对细胞的增殖抑制作用，探讨用于治疗肿瘤问题，并取得一定结果，如对白血病及乳腺癌。
3．维生素D与其它激素关系
1,25(OH)2D对甲状旁腺的生理作用是一种反馈关系，抑制PTH的合成与分泌。分子生物学研究结果显示，1,25(OH)2D能下调PTH mRNA的转录，PTH基因启动子上有1,25(OH)2D的负调控元件，有研究发现，1,25(OH)2D能减少降钙素（CT）的分泌，但若快速给予维生素D缺乏的老人1,25(OH)2D则能增加CT的基础分泌，其详细机制不清。胰腺β细胞上上有VDR，1,25(OH)2D具有刺激β细胞分泌胰岛素的功能。切除垂体大鼠，血中1,25(OH)2D水平下降，若给予外源生长激素，1,25(OH)2D水平可以得到基本恢复。
我们在研究肢端肥大症病人经治疗后血中生长激素水平显著下降，与此同时，血1,25(OH)2D和生长介素类胰岛素生长因子-1（1GF-1）水平也明显降低。这些结果都表明生长激素对1,25(OH)2D的合成具有直接或间接调节作用。北京协和医院内分泌科对人垂体瘤细胞体外培养研究发现，1,25(OH)2D对该细胞分泌生长激素主要表现为刺激作用，至于在整体水平，1,25(OH)2D对垂体生长激素的合成与分泌是否有影响尚不清楚。
四、ViT.D作用机制
和其他类固醇激素一样，1,25(OH)2D通过和靶细胞内的特异受体蛋白结合后而发挥生理效能的。按照类固醇激素作用机理的传统概念认为：类固醇激素的受体存在于靶细胞浆中，这样，当激素进入细胞后，先在胞浆内和受体结合形成激素—受体复合物，该复合物再进入胞核，与DNA结合，促进或抑制相应的基因，导致某种特异蛋白合成增加或降低，从而体现激素的生物效应。这就是类固醇激素分子作用的二步模式假说。但是近年来，运用生物化学、免疫细胞化学和放射自显影等，发现1,25(OH)2D（还有雌二醇等）的受体主要不是在胞浆内，而是在胞核内，据此，提出了1,25(OH)2D及雌二醇等类固醇激素的分子作用机理的一步模式：激素进入靶细胞后，穿过胞浆进入核内，与核内受体结合，从而激活了基因，导致细胞内一系列代谢转变，最后产生激素的生物效应。如1,25(OH)2D促进小肠钙吸收的过程有如下步骤：①1,25(OH)2D通过血循环进入小肠粘膜细胞核内；②与其受体结合，形成1,25(OH)2D一受体复合物；③该复合物与靶基因DNA上的维生素D受体反应元件（VDRE）结合启动基因转录形成维生素D依赖性钙结合蛋白（CaBP）mRNA；④CaBPmRNA转译成CaBP；⑤CaBP与进入粘膜细胞内的Ca2+结合，将其转运至血循环中。上述作用显示的是1,25(OH)2D的基因组途径，但和其它类固醇激素一样，近年越来越多的证据表明，VitD还具有一种快速作用，很可能是VitD与靶细胞上的尚未阐明的膜受体结合，引起胞浆内Ca2+浓度改变而产生生物效应。
五、维生素D类似物
活性维生素D若长期大量应用有产生高钙血症及肾和软组织钙化的副作用，特别是用于治疗牛皮癣及有关肿瘤时，其用量往往明显高于生理剂量。为此，人们设计对其分子结构进行改造，以期达到保持甚或增加对细胞分化的作用，减少增高血钙的能力。维生素D的结构的特点之一是较其它类固醇激素有较长的侧链，为人工修饰提供了结构上的便利条件。到目前为止，以1,25(OH)2D为母体，在实验室中人工合成的结构改变约达800余种，其中80%以上是在侧链上的结构改变。
人工合成的1,25(OH)2D类似物，不同程度改变其生物学功能。已经用于临床治疗牛皮癣的1α，24（S）-(OH)2-22ene-26。27-cyclopropyl-D3，其促细胞分化的能力与1,25(OH)2D相当，但促肠钙吸收及动员骨钙的作用仅为1,25(OH)2D的百分之一。又如相同剂量的1,25(OH)2D-16-ene-23yne-D3的诱导细胞分化的能力是1,25(OH)2D的10倍，但促钙效果仅为1,25(OH)2D的6%，还有的类似物促细胞分化功能可以增加几百至几千倍。
维生素D类似物的研究方兴未艾，许多类似物的问世，为维生素D的广泛应用提供了基础。
六、维生素D的测定
随着免疫测定技术的发展，ViT.D代谢物核素标记化合物的制备成功，以及高效液相层析（HPLC）的应用，使我们有可能对人及实验动物的血浆中ViT.D代谢物进行测定。已经发展起来有关这方面的测定方法有：①放射免疫测定法；②竞争性蛋白结合测定法；③放射受体测定法。上述方法，都有如下共同步序：①血清或血浆样品都要用甲醇、氯仿等有机溶剂进行提取；②提取物需经层析（LH-20或Sep-pak小柱）纯化；③提纯过程样品中要加入一定量的标记化合物以检测回收率。对于含量极低的1,25(OH)2D还要经HPLC纯化，通过LH-20或Sep-pak小柱层析，可以把25OHD3，24，25-（OH）2D3及1,25(OH)2D和大量脂类物质分开。25OHD和24，25(OH)2D通过HPLC进一步纯化后，再用RIA或RRA测定。上述对1,25(OH)2D的测定，虽能达到很高的灵敏度，可测到pg水平，但因过程繁杂，费时费力，成本高，不易推广，故不少实验室都在摸索比较简易、灵敏的方法。如250HD测定已出现ELISA法。
在正常值测定中，值得注意的是Vit.D和25OHD水平随季节而变化，这是由于在不同的季节，皮肤接受阳光紫外线照射的量不同所致。一般是冬春低，夏秋高。即使在同一季节，但处于不同的程度也全会生成25OHD水平明显差别，我们的工作显示，西藏拉萨地区成人血中25OHD明显高于北京地区（夏季），这不但由于拉萨所处纬度远效北京低，日照较北京充足，也反映大气透明度好坏有直接影响。这些在临床工作中需加以注意。在病理情况下，如甲旁低或肾功能衰竭，1,25(OH)2D水平很低，甚至完全测不出。而Vit.D依赖性软骨病Ⅱ型，则高出正常值10倍左右。25OHD的正常水平，对于评价病人的Vit.D的营养状况非常重要。低水平的25OHD，可发生在Vit.D缺乏，Vit.D吸收不良、严重肝损伤、肝硬变或服用抗癫痫药物时。
七、维生素D用于钙、磷代谢紊乱疾病的治疗：
（一）骨软化症和佝偻病
骨软化症和佝偻病是新形成的骨基质不能以正常的方式进行矿化的一种代谢性骨病，骨软化症是指发生在骨骺生长板已经闭合的成人骨基质矿化障碍；佝偻病是指发生在婴幼儿童，即长骨骨骺尚未闭合的骨骺软骨及骨的矿化都有缺陷。其发病原因可分为维生素D作用缺乏及肾小管疾病两大类：
1、维生素D作用缺乏：
（1）．维生素D缺乏：常由于日照不足或摄入不足所致；而老年人维生素D的摄入量常减少，其代谢亦受影响，1,25(OH)2D的储备也有减少。
（2）．维生素D吸收不良：胃肠道疾患常伴有维生素D和钙的吸收不良。
（3）．维生素D代谢障碍：
①严重肝脏疾病：25羟维生素D主要在肝脏生成，门脉性或胆汁性肝硬化、慢性活动性肝炎、慢性酒精性肝炎等病人的血25羟维生素D降低，其骨软化症的发生率较高。慢性肝功能不全者对维生素D的需要量亦较大。
②抗癫痫药：如巴比妥钠和苯妥英钠等均属强有力的肝微粒酶诱导物，促进肝微粒酶活性，加速维生素D和25羟维生素D在肝内的代谢，因此血25羟维生素D水平降低，出现骨软化症，服一种以上抗癫痫药、剂量大和疗程长者易发生骨软化症。
③维生素D依赖性佝偻病I型（vitamin D dependency rickets）：常染色体隐性遗传性疾病，主要由于缺乏１α羟化酶，造成1,25双羟维生素D的产生不足而引起。
④维生素D依赖性佝偻病II型：主要病变在靶组织细胞内1,25双羟维生素D的受体有缺陷，靶组织对维生素D的反应异常。
⑤慢性肾功能不全：1,25双羟维生素D主要在肾脏生成，当肾功能不全时，此种活性最强的维生素D代谢产物生成受阻导致骨软化。需积极使用1α(OH)D3或 1,25(OH)2D进行治疗，否则会引发三发性甲状旁腺功能亢进症。
2、肾小管疾病：
（1）低血磷抗维生素D性骨软化症或佝偻病：
由于肾小管回吸收磷障碍所致，分为遗传性Ｘ伴性抗维生素D低血磷性佝偻病和获得性低血磷性骨软化症或佝偻病；前者同时伴肾小管上皮细胞线粒体内１α羟化酶缺陷，使1,25双羟维主素D合成不足。此类疾病的治疗在补足磷制剂的同时需给予较大剂量的维生素D，最好服用1α(OH)D3或 1,25(OH)2D。
（2）肾小管酸中毒：
肾小管性酸中毒分为原发性和继发性两类，前者为常染色体显性遗传，常有家族史；后者可由多种疾病引起，如慢性肾孟肾炎、干燥综合征、慢性活动性肝炎、系统性红斑狼疮、肝豆状核变性、重金属和某些药物中毒等。按发病部位和机制分为四型，I型和III型并有佝偻病或骨软化症者较多（约４０％），II型和IV型则并发佝偻病或骨软化症者甚少。在纠正酸中毒的同时常需补充1α(OH)D3或 1,25(OH)2D以助骨病恢复，但有肾结石肾钙化者慎用。
（3）范可尼综合征（Fanconi syndrome）：
本病是遗传性或继发性近端肾小管多种功能异常的疾病，由于肾小管回吸收钙障碍，同时也会有磷吸收障碍，可引起严重的佝偻病或骨软化症，给予1α(OH)D3或1,25(OH)2D能收到明显效果。
（二）甲状旁腺功能减退症和假性甲状旁腺功能减退症
甲状旁腺功能减退症（简称甲旁减）是因甲状旁腺病变造成甲状旁腺素（PTH）产生减少而引起的钙、磷代谢异常。其特征是手足搐搦、癫痫发作、低钙血症和高磷血症。目前同种异体甲状旁腺移植尚未成功；PTH价格昂贵且不能口服，长期使用难以接受；口服钙剂和维生素D制剂仍是将来一段时间内最为经济有效的治疗方法，而活性维生素D 1α(OH)D3和 1,25(OH)2D起效快、停药后作用消失快，可避免以往使用的普通维生素D的副作用，使病情得到更满意的控制。
假性甲状旁腺功能减退症是一种罕见的家族性疾病，病人的甲状旁腺素靶细胞对PTH反应完全或不完全的丧失，有低血钙、高血磷、血PTH增高及多种先天性生长和骨骼发育缺陷。治疗同甲旁减，服维生素D制剂及钙剂后出现高尿钙症的机会较甲旁减少见。
（三）原发性甲状旁腺功能亢进症手术后
原发性甲状旁腺功能亢进症（简称甲旁亢）是由于甲状旁腺分泌过多的PTH引起的钙、磷和骨代谢紊乱的一种全身性疾病。表现为骨吸收增加的骨骼病变、肾结石、高钙血症和低磷血症等。骨骼典型病变是广泛脱钙、纤维性囊性骨炎、囊肿形成、病理性骨折和骨畸形。甲旁亢的甲状旁腺组织病理有腺瘤、增生和腺癌三种，治疗方法主要为手术治疗。术后的一过性低钙血症及骨修复均需补充钙剂和维生素D制剂，骨结构明显修复需2～4年或更久。
（四）骨质疏松症
骨质疏松症是最常见的代谢性骨病，可分为原发性、继发性和特发性。原发性骨质疏松症包括绝经后骨质疏松和老年性骨质疏松症，研究表明绝经后和老年性骨质疏松症病人的1,25(OH)2D水平均较同年龄和同性别的对照组为低，约降低18%~80%，小肠钙吸收也较对照组降低20%~30%。老年人血1,25(OH)2D浓度的降低与老人光照少、肾功能减退、肾1α羟化酶活性降低有关。继发性骨质疏松症往往是由于某些疾病、药物或其他原因而引发，常见的原因有内分泌紊乱，如库欣氏综合症、甲状腺功能亢进症、甲状旁腺功能亢进症、糖尿病及垂体泌乳素瘤等；慢性疾病，如胃肠吸收障碍、肝功能不全、慢性肾病、类风湿性关节炎；恶性肿瘤的骨转移及骨髓瘤、淋巴瘤和白血病等血液病；药物的应用，如皮质类固醇激素、甲状腺素、肝素、抗癫痫药、酒精等；还有制动、废用和失重等因素；而皮质类固醇激素的广泛使用是继发性骨质疏松症最常见的原因。
目前骨质疏松症防治药物主要有三类：骨转换抑制剂、骨形成刺激剂和具多种作用者，而活性维生素D即1α(OH)D3和 1,25(OH)2D3是具有骨转换抑制和骨形成刺激双重作用的较为理想的药物。
具有治疗作用的1,25(OH)2D3的类似物除了1α(OH)D3以外，还有1α，24(OH)2D3和24，24-F2-1,25-(OH)2D3等。1α(OH)D3和 1,25(OH)2D3的活性相近，但1,24(OH)2D3的活性仅为1,25(OH)2D3的十分之一。1α(OH)D3和 1,24(OH)2D3在进入体内后，都得先经25-羟化后，分别生成1,25(OH)2D3和1,24，25(OH)3D3才能发挥作用。24，24-F2-1,25-(OH)2D3的活性为1,25(OH)2D3的10倍。
对于维生素D的代谢和作用机制的研究已经取得了明显的进步。可以预见，在未来的若干年中，由于分子生物学技术的应用，将会进一步揭示这方面的规律，并发现维生素D更为广泛的生理作用及其临床应用。
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