β-细胞功能紊乱与胰岛素抵抗及其临床对策
摘 要：胰岛素抵抗并不是孤立的问题，它是与β-细胞功能紊乱密切联系在一起的。所以治疗胰岛素抵抗就必须联系保护β-细胞功能。这是控制2型糖尿病血糖升高中的两个重要环节。阐述了胰岛素抵抗与β-细胞功能紊乱的内在联系，并介绍了临床常用的治疗2型糖尿病的药物在这两个方面的作用，以及研究进展。
关键词：胰岛素抵抗 β-细胞 血糖 代谢综合征
课前问答：
胰岛细胞根据其功能主要分为哪几种？胰岛β细胞功能紊乱与2型糖尿病
A B细胞（β细胞） B Ａ细胞（a细胞） C Ｄ细胞
2型糖尿病发病的两个重要机制是什么？
A 胰岛β细胞功能受损 B 胰岛素抵抗
胰岛素抵抗并不是孤立的问题，它是与β-细胞功能紊乱密切联系在一起的。所以治疗胰岛素抵抗就必须联系保护β-细胞功能。这是控制2型糖尿病血糖升高中的两个重要环节。阐述了胰岛素抵抗与β-细胞功能紊乱的内在联系，并介绍了临床常用的治疗2型糖尿病的药物在这两个方面的作用，以及研究进展。
胰岛素抵抗绝对不是孤立的，它紧紧的跟β细胞功能紊乱相结合，因此我们谈到胰岛素抵抗的治疗必须要联系到β细胞的功能上。过去，我们对胰岛素抵抗问题研究得比较多，对它的干预措施也有很多，但对β细胞功能还没有考虑很多。最近一两年，胰岛素抵抗以外的β细胞功能逐步受到注意，并提出了很多的问题，所以已经开始重视β细胞功能在2型糖尿病发病\病程中的作用。在预防及治疗中，我们必须认真考虑β细胞功能的问题。当然，胰岛素抵抗还是一个主要因素。
在2型糖尿病中血糖增高主要是两个因素：（1）胰岛素抵抗，也就是今天我们将主要讨论的一系列的胰岛素抵抗一些问题。（2）这两个环节之间有内在的联系，互相沟通，互相影响，关系非常密切。β细胞功能对我们来说好像比较容易理解，β细胞功能不好，胰岛素的分泌就减少，减少以后当然血糖就增高了，这条路是顺理成章的。但胰岛素抵抗这个问题相对复杂一些，胰岛素抵抗有各种原因，按受体异常分为：受体前，受体，受体后。受体后在近年来受到广泛关注，受体前和受体异常的基因变异还是少数。最近几年游离脂肪酸的问题和胰岛素抵抗非常密切。游离脂肪酸在2型糖尿病病人中是高的，它高了以后可以到肌肉里，可以到肝脏里，也可以到β细胞。这都可以引起胰岛素抵抗。肌肉里游离脂肪酸或者是甘油三酯的含量现在已经是一个非常重要的胰岛素抵抗的指标；游离脂肪酸到了肝脏，可以促进糖异生，减少葡萄糖的氧化，即发生了胰岛素抵抗。游离脂肪酸到了β细胞里，会对β细胞造成损伤。胰岛素抵抗可以有周围的也有中央的，β细胞可以是周围的也可以是中央的。肝和胰都是中心器官，因此中央型的胰岛素抵抗非常重要。那么游离脂肪酸怎么高的呢？主要是TNF－α，这是我们过去一直研究的，另外还有抵抗素。这是最近一两年来提出的一个新发现。它们都是脂肪细胞分泌的，促进脂解作用。在2型糖尿病特别是在肥胖型的2型糖尿病(2型糖尿病人中肥胖者占60%——80%)，脂肪组织对于TNF-α以及抵抗素的表达都增高，表达增高分泌也增高，由此促使脂肪的分解增加。脂肪分解增加，血浆游离脂肪酸升高，甘油三酯增高，进入内脏增加葡萄糖合成导致高血糖。除了游离脂肪酸以外，还有高血糖，这个大家都熟悉了。这两个因素相互影响就造成β细胞功能紊乱。
我们可以看到脂肪毒性有两个，一个可以造成胰岛素抵抗，一个可以造成β细胞功能紊乱或者是β细胞数量的减少。高血糖也如此，血糖增高，糖毒性损害β细胞，有很多临床资料都说明了这些问题。血糖升高可以使一些靶组织对胰岛素不敏感，或是失掉敏感。当然反过来胰岛素抵抗可以造成高血糖，高血糖本身可以影响β细胞，继而胰岛素分泌减少，减少又引起高血糖。这条通路，彼此之间相互影响。以上充分说明胰岛素抵抗绝对不是孤立的，它与β细胞功能紊乱紧密结合。
在2型糖尿病的患者中我们再分析一下，（1）单纯的胰岛素分泌减少，即以β细胞功能障碍为主，而胰岛素是敏感的，也就是说胰岛素抵抗很少或者是不存在，这种类型比例不高，只有16%左右。（2）胰岛素分泌量还是正常的，只是单纯的胰岛素抵抗。比例仅为1/3（29%）。（3）既有胰岛素抵抗又有β细胞功能紊乱者占54%。（4）两者均无者占2％。另外，（1）＋（3）为70%左右，（2）＋（4）约为80％，也就是说β细胞功能有问题的占70%，胰岛素抵抗为主要问题的占80%。这说明β细胞功能也是很重要的。如果单独来看，两个都不多，两个加起来的话就相当的多。总的来讲，胰岛素抵抗和β细胞功能常常是合在一块的。但是有人认为开始时是胰岛素抵抗，后来是β细胞功能紊乱，这条路是通的。反过来讲，开始的时候就是β细胞功能紊乱的也有，但是比例不高。而两个都没有的，几乎没有。所以，在2型糖尿病的预防和治疗上必须两个因素都考虑。当然胰岛素抵抗相对更重要的，而β细胞功能也不是不重要。
脂肪细胞，适当的脂肪细胞对机体有益，没有脂肪细胞的支撑人会生病，过多了就不好。肥胖型的2型糖尿病人脂肪细胞太多了，致TNF-α表达升高，同时还可以产生抵抗素，这两者都和胰岛素抵抗密切相关。
TNF-α增高以后，脂肪分解增高，游离脂肪酸升高。不仅如此，TNF-α使肌肉中胰岛素受体的第二信使活性降低，没有第二信使，受体和胰岛素结合以后，不产生生物效应。所以第二信使由于TNF-α过多受到抑制，胰岛素的生物效应就会明显下降。在第二信使的下一环节，抑制胰岛素受体底物磷酸化，生物效应减慢，糖代谢相应减弱。胰岛素受体底物有很多。和糖尿病关系最密切的是IRS-1和IRS-2。再者，TNF-α也抑制葡萄糖转位酶4( GLUT－4)的表达，肌肉及脂肪里GLUT－4的表达降低，葡萄糖的转位、运输就会发生问题。TNF-α和现在新出来的抵抗素的作用类似，二者合起来可能会对胰岛素抵抗造成非常严重的影响。
2型糖尿病中β细胞功能紊乱或者是缺陷的病因分为原发和继发，原发原因首先是多基因胰岛素分泌损害（假如是I型的话，是葡萄糖激酶损害，我们在型里面讨论）。第二，GLUT－2的表达下降，GLUT－2主要存在于肝脏和胰腺，影响葡萄糖向β细胞的运输，进而影响β细胞分泌胰岛素。第三，胰岛素受体底物受抑。IRS－1和IRS－2与糖尿病关系比较密切。在动物实验中，假如把IRS－1敲出，老鼠就会得糖尿病；如果把IRS－2敲出，它主要出现一些胰岛素抵抗，而不至于发生糖尿病。IRS－2与β细胞发育不良有关，把它敲出后β细胞发育不好，功能出现紊乱。第四，β细胞里面如果存积过多物质，如甘油三酯\胰淀素（TG存积过多可以是遗传性的，也可以是获得性的如脂质过多）在2型糖尿病人随病程胰淀素越积越多，沉积过多，可能造成β细胞损害，已经有不少材料报道胰淀素可以使β细胞凋亡。当然这是动物实验结果。在临床方面的情况还需进一步研究，目前很多学者认为是有损害的。老年人β细胞里面的胰淀素就是越来越多，而 2型糖尿病在老年人中发病率特别高，二者可能有关。
继发性的原因有，第一，葡萄糖和脂肪的毒性可以造成β细胞的一些缺陷，通过具体的物质比如说糖化终末产物，氧化性的自由基及羧基应激（非氧化的一种途径），细胞因子（NO，EP还有 TNF-α），游离脂肪酸和葡萄糖的循环。糖脂代谢有共同通道，相互影响。游离脂肪酸升高，Ⅰ型辅酶A和丙酮酸脱氢酶活性下降，三羧酸循环受抑制，葡萄糖氧化障碍，血糖增高；丙酮酸羧化酶活性增高，促进糖异生，血糖升高。另一方面，血糖升高，三羧酸循环减弱，三肽糖减少，合成TG原料减少，游离脂肪酸增加。第二，细胞凋亡，β细胞数量减少。高血糖可以通过细胞因子引起细胞凋亡数目减少。
在治疗2型糖尿病过程中服用改善功能的药物也许是有效的，比如说噻唑烷二酮。
β细胞功能逐渐丧失的因素，就是脂肪毒性，糖毒性。糖的毒性可以引起蛋白糖化，蛋白糖化对β细胞也是有损害的，β细胞里也有蛋白质，它也可以糖化；脂肪毒性主要是高甘油三酯，进去以后它同样会引起异常。还有胰淀素的沉淀，高血糖毒性有多个方面几路夹攻。所以β细胞功能到逐渐下降。
前面主要讲述了胰岛素抵抗和β细胞功能紊乱的机制，以下是针对这些采取的对策。首先，缓解胰岛素抵抗；其次，改善β细胞功能。缓解胰岛素抵抗，首称考虑烷噻唑烷二酮类药，它一方面可以降低游离脂肪酸，明显改善胰岛素抵抗，胰岛素抵抗被改善糖代谢也明显改善。另一方面降低胰岛素前体/胰岛素的比例,胰岛素前体是有害物质，减少前体也就保护了β细胞功能。正常机体有少量胰岛素前体，一般不超过10%。2型糖尿病的患者往往就是20，30甚至更多,这就证明β细胞功能差。很多病人经过噻唑烷二酮类药特别是罗格列酮治疗后，胰岛素前体有明显的下降,比例也有明显的下降，说明它对β细胞功能的保护作用。其次,对胰岛素抵抗必须要严格控制代谢综合征， 1999年世界卫生组织给代谢综合征做了一个小结，得出一个工作定义，里面有几项内容：2型糖尿病，IGT，胰岛素抵抗，其中的两项是主要的成份，必须再加上另外至少两个以上的成份，如高血压，血脂紊乱，中心性肥胖，微量白蛋白尿。代谢综合征的基本代谢障碍就是胰岛素抵抗，所以一定要控制。至于控制到什么程度，请参阅相关资料。糖尿病的控制目标不仅仅是糖尿病，实际上也是代谢综合症的控制。可以用一些二甲双胍，二甲双胍是一种胰岛素增敏剂，可以改善糖代谢。
2型糖尿病自然病程中不同时期的病理生理变化特点和药物治疗策略
保护β细胞,不断出现的新药物中的一些有利于保护β细胞功能，而且有些药物纯粹是针对来保护β细胞功能来开发的，但这些药大部分还在实验室阶段。其中，格列美脲已经用在于临床。首先要避免用无效的大剂量的抗糖尿病的药，目前在临床方面，还有很多病人血糖很高仍然只用降血糖的药物，血糖不容易控制好，糖毒性继续损害β细胞。这种情况应该加用胰岛素增敏剂，或者加一些小剂量的胰岛素，以阻断糖毒性及阻断脂肪毒性。噻唑烷二酮类药对β细胞功能没有抑制，在这种情况下加用，血糖就能够控制得很好。而且对β细胞有好处。此外，可采用一些促早时相胰岛素分泌的药物，早时相分泌对糖代谢很重要。
第一时相是快速的释放胰岛素，在静脉推注葡萄糖后高峰就出现，持续10分钟左右，这个峰是维持正常血糖平衡的需要，也是正常肝脏胰岛素化所必需的，胰岛素化后对糖代谢非常有利。如果第一时相消失，就是糖尿病的早期缺陷，进一步发展为糖尿病。
噻唑烷二酮类药的作用主要是抑制脂肪细胞分泌TNF-α，它与受体结合，进入细胞核，抑制TNF-α分泌，胰岛素抵抗明显减轻。
比较TNF-α与噻唑烷二酮作用，前者促进脂肪分化，抑制葡萄糖的运转，而后者恰好相反。
噻唑烷二酮类药治疗2型糖尿病，是通过改善胰岛素抵抗并且保护β细胞功能发挥作用。它单用或和二甲双胍合用可以控制血糖而不至于引起低血糖。它还具有保护心血管的效应。如：改善血脂紊乱，降低肾脏微量白蛋白的分泌，降低血压，增强血栓溶解功能等。
噻唑烷二酮类药物对体脂的影响，体脂的变化主要是增加外周皮下脂肪量,减少肝脏内和内脏的脂肪量，可能增加总的脂肪氧化程度。
下面我们说文迪雅如何改善细胞功能。
我们通过HOMA 模型来作一探讨，胰岛素抵抗和β细胞功能我们都可以用公式计算了，但是这个公式计算出来的是它的平均改变不是绝对值。用安慰剂，结果显示胰岛素抵抗和它原来基础比较增加了7.9的数值，而β细胞功能则降低了4.5，说明功能有所下降。但用罗格列酮后，情况改善了，胰岛素抵抗负值增加，即胰岛素抵抗减少，同时β细胞功能正的增加，说明β细胞功能得到改善。
这是美国、加拿大与法国还有瑞典联合进行的一个研究。这个研究进一步说明罗格列酮能够降低内源性的胰岛素水平，用药后胰岛素前体\胰岛素比值降低，有利于β细胞功能改善。
总之，噻唑烷二酮类药物改善β细胞功能、减少胰岛素抵抗，主要是通过降低TNF-α水平，减少游离脂肪酸，同时降低胰岛素前体和胰岛素的比值。
中国的多中心、双盲、随机对照实验共选了771个，入选随机分组，有两组统计。我们主要看IGT类人群，IGT是异向性的人群，给药以后，他们至少有一个治疗激素过程。EE是IGT减去违反用药规定的人。
结果显示：安慰剂加磺酰脲类药物，三个月后FDP变化不明显；罗格列酮加磺酰脲类药，FDP明显下降，程度随罗格列酮剂量增大而增加。用药后脂肪酸没什么大的变化，说明对肝脏没有明显的损害。
二甲双胍也是一个很好的降糖药，它对胰岛素抵抗，对代谢综合症都有好处，特别是对胰岛素的抵抗。二甲双胍与噻唑烷二酮类药合用对2型糖尿病的控制也很有效。
GLP－1系小肠促胰岛素H,促进餐间胰岛素分泌。GLP－1对2型糖尿病有明显效果，注射的GLP－1可被DPP－IV(二肽基肽酶)快速降解。
GLP－1（1）可以促进胰岛素的分泌，（2）促进胰岛素生物合成的各个步骤，（3）降低已生成的胰高血糖素，（4）对无刺激胰岛素分泌无影响。
DPP－IV抑制剂的研究目前很热，但大部分未用于临床
Exendin－4是GLP－1的长效类似物，促进β细胞的新生和复制，使β细胞质量增加40％。它进入体内不会马上被破坏，它的倒数第二个N末端的氨基酸是甘氨酸，与GLP－1的倒数第二个是丙氨酸不同，因此它对DPP－IV有高度的耐受性。ADA去年报道它的效果很好。今年的ADA里还报道了NN2211，它也是GLP－1的长效类似物，但速度更快。
从NGT进展至糖尿病的过程中，机体β细胞功能的改变？
第一期(代偿期)：β细胞数量增多以代偿胰岛素抵抗，分泌足够的胰岛素来维持正常血糖水平。尽管可能有β细胞肥大，但其功能正常，可能存在潜在的功能异常是葡萄糖刺激β细胞分泌的设定点略有下调，这样可以分泌更多的胰岛素。
第二期(轻度失代偿期)：此期β细胞数量无法再增加以满足代偿需求，血糖开始升高，FPC在5.6mmol/l左右。当FPc达6.4mmol/l时，葡萄糖诱导的急性时相胰岛素分泌消失，但对其它刺激物(例如：精氨酸等)诱导的分泌反应仍然存在，第二相胰岛素分泌尚部分存在。β细胞的分化作用丧失，胰岛素mRNA水平尚正常。
第三期(严重失代偿期)：β细胞肥大，但胰岛形态尚正常。血糖继续升高，达糖尿病诊断水平，葡萄糖诱导的胰岛素分泌反应消失，对精氨酸等非糖刺激物的分泌反应亦受损。β细胞脱颗粒，胰岛素储备减少，胰岛素mRNA水平下降，合成减少，但仍有一定量的p细胞和功能，分泌一定的胰岛素以防止严重高血糖和酮症的发生。
第四期(失代偿并且伴结构损害期)：胰岛形态结构发生改变，有胰淀粉样蛋白沉积，糖元和脂滴沉积，胰岛纤维化，β细胞凋亡的速率增快。
糖尿病患者中β细胞功能不全的可能原因有那些？
有原发和继发二类,有的可相互影响。
原发性: ⑴糖尿病多基因变异导致胰岛素分泌损害。⑵MODY中的葡萄糖激酶和肝核因子变异。⑶GLUT2 表达降低,IRS22 表达降低,导致β细胞发育不良。⑷β细胞中胰淀素沉积过多。⑸β细胞中TG沉积过多[ 基因和(或) 摄入脂质过多] 。⑹老年(体脂↑,胰岛素敏感性↓,胰岛胰淀素↑) 。⑺低出生时体重等。
继发性: ⑴葡萄糖毒性和脂肪毒性,糖基化终末产物(AGEs) ,氧化应激和羰基应激,多种细胞因子,PKC ,脂肪酸2葡萄糖循环等。⑵β细胞凋亡。
胰岛素主要作用是什么？
胰岛素主要作用在肝脏、肌肉及脂肪组织，控制着糖、蛋白质、脂肪三大营养物质的代谢和贮存。
①对糖代谢的影响。能加速葡萄糖的利用和抑制葡萄糖的生成，即使血糖的去路增加而来源减少，于是血糖降低。
②对脂肪代谢影响。促进脂肪的合成和贮存，抑制脂肪的分解。
③对蛋白质代谢的影响。促进蛋白质的合成，阻止蛋白质的分解。
④胰岛素可促进钾离子和镁离子穿过细胞膜进入细胞内；可促进脱氧核糖核酸（DNA），核糖核酸（RNA）及三磷酸腺苷（ATP）的合成。 ⑸、体内对抗胰岛素的激素。
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