调脂良药：烟酸缓释片

北京大学人民医院 胡大一

课前问答
　 　在调脂药物中，唯一能降低Lp(a)的是
　　　　A．烟酸　　B．雌激素　　C．贝特

　 　Lp(a)的水平越高，冠心病的发病
　　　　A．越晚　　B．越早　　　C．与之无关

　　早在60年代烟酸即开始应用于临床的降脂治疗，由于其独特而全面的降脂作用，所以一直是高脂血症及动脉粥样硬化疾病的一线治疗用药。80年代后发现烟酸对于动脉粥样硬化的独立危险因素脂蛋白Lp(a)有很强的抑制作用，是目前唯一降低Lp(a)的调脂药物，这使得烟酸的应用更具有临床意义。但是由于传统剂型的烟酸有皮肤潮红等不良反应，使得烟酸的耐受性及药物依从性差，大大限制了烟酸的应用。

　　近年来由于出现了药物缓释技术，使烟酸的逐渐缓慢释放成为可能，烟酸缓释片克服了普通剂型的不良反应，具有良好的安全性、耐受性和依从性^[1]。

　　一、脂蛋白及Lp(a)的临床意义

　　脂蛋白是血脂成分与血液中的载脂蛋白(Apo)、类脂共同构成的亲水性的球状巨分子。通常根据其大小、密度及组成成分分为4类：CM(乳糜微粒)、VLDL-C(极低密度脂蛋白胆固醇)、LDL-C(低密度脂蛋白胆固醇)、HDL-C(高密度脂蛋白胆固醇)。

　　①CM的作用是将食物中的TG(甘油三酯)从小肠转运到肝脏，富含TG，可能与动脉粥样硬化有关；

　　②VLDL-C转运内源性TG到脂肪及肌肉组织，富含TG，有研究表明高TG血症患者的冠状动脉事件的发病率明显升高，降低血浆TG水平能够减慢冠状动脉粥样硬化的进程并降低心肌梗死后存活患者冠心病事件的发生率；

　　③LDL-C转运内源性胆固醇到肝外组织，富含TC，是首要的致动脉粥样硬化因子。经过氧化或其他化学修饰后的LDL-C，小而密的LDL-C具有更强的致动脉粥样硬化作用。5项大规模里程碑意义的临床试验，4S、WOSCOPS、CARE、LIPID、AFCAPS／Tex-CAPS均证实降低LDL-C可有效降低心脑血管事件的发生率及死亡率；

　　④HDL-C将胆固醇从周围组织转运到肝脏，具有抗动脉粥样硬化的作用，是冠心病的保护因子。

　　Framingham心脏研究(FHS)、脂质与临床死亡率追踪研究(LRCF)、冠状动脉一级预防试验(CTTP)和多重危险因素干预试验(MRFIT)的研究结果一致表明，无论男性或女性，血浆HDL-C水平每升高0.03mmol/L(1mg/dL)可降低冠心病的危险2%-3%。即使在校正了其他冠心病危险因素后也是如此。因此药物调脂和冠心病一级和二级预防干预的核心是降低LDL-C及TG，升高HDL-C。

　　Lp(a)既包含了一个完整的LDL颗粒，又包含了一个与纤溶酶原高度同源的Apo(a)，因而使其具有致动脉粥样硬化和促血栓形成的双重作用。有研究证实Lp(a)是冠心病的独立危险因素。如同时伴有LDL-C的升高，则冠心病的相对危险增加5倍，并且Lp(a)的水平越高，冠心病的发病越早。

　　二、降脂药物应用现状

　　目前的降脂药物主要分为4大类：烟酸、树脂、贝特及他汀。降LDL-C的效果他汀及树脂的效果最好，烟酸次之；降低TG方面，贝特和烟酸效果最好，作用相当；降低Lp(a)方面，烟酸是唯一可降低Lp(a)的调脂药物，另外一个可降低Lp(a)的非调脂药物是雌激素，其他调脂药物均无此作用；升高HDL-C的作用烟酸最大，贝特次之。因此可见烟酸有较为全面的调脂作用，可降低TC及LDL-C 15%-30%；TG20%-50%；Lp(a)20%-50%；升高HDL-C15%-35%。尤其表现在升高HDL-C、降低TG和降低Lp(a)方面。既往研究表明烟酸可显著降低急性心肌梗死患者再发事件率及死亡率，有效抑制冠心病的进程，减少终点事件。

　　普通剂型的烟酸很早就已应用于临床，但是小剂量效果差，大剂量虽然效果好，却由于出现皮肤瘙痒、潮红及肝的毒副作用而使患者难以耐受。因此烟酸在临床的应用大大受到了限制。目前临床最常使用的他汀类药物虽然降低LDL-C的效果较好，但是在降低TG及升高HDL-C方面并不理想。联合他汀及贝特类药物虽然可以达到较全面的调脂效果，但是却明显增加肌溶解等不良反应，因此限制了其联合使用，目前临床使用降脂药物的血脂控制达标率不高。 　

　　三、烟酸缓释片赋予烟酸新的生命力

　　长期以来烟酸只有单一的普通剂型，近年来由于缓释技术的出现使得烟酸延时释放成为可能，出现了烟酸缓释片，显著改善了药物的耐受性及安全性。缓释剂型的烟酸每日1次用药，患者顺应性好；缓释过程使烟酸在体内的两条代谢途径得到平衡，从而降低了皮肤潮红及肝毒性等不良反应；无配伍禁忌，可安全地与他汀、贝特、树脂等药物联合使用，目前国外已上市了他汀与烟酸的复方制剂(Advicor)，以期获得更全面的调脂效果，提高降脂达标率。而他汀单药治疗，为提高血脂达标率增加剂量，不良反应增加。已有研究显示缓释剂型的烟酸能够降低非致死性心脏事件再发的危险27%^[2，3]。

　　烟酸缓释片不适用于下列人群：对烟酸过敏者；严重或不明原因的肝功能障碍的患者；活动性消化性溃疡或动脉出血的患者。烟酸缓释片应在少量低脂饮食后睡前服用，服用前忌食用辛辣食物或饮酒，从低剂量开始，逐渐增加至理想剂量。第1-4周推荐剂量为每晚500mg，5-8周增加为每晚1000mg，8周后根据疗效及耐受性调整用药，最大剂量为每晚2000mg，推荐的剂量为每晚1000-2000mg。用药前30分钟预先服用阿司匹林或其他非甾体类抗炎药可以降低皮肤潮红的发生率或严重性。烟酸缓释片不能掰开或嚼服，忘记服药时不要试图追加服用。

　　总之，烟酸缓释剂型的出现使烟酸重新焕发了生命力，缓释技术大大降低了其毒副作用，为临床提供了安全、有效、经济、作用全面的调脂药物。烟酸缓释片与他汀类药物的联合使用，不仅降低了单一药物的用量，降低不良反应，而且调脂作用更为全面，更有利于使血脂达标。　

　　参考文献

　　1 Pieper JA. Overview of niacin formulations: differences in pharmacokinetics, efficacy, and safety. Am J Health Syst Pharm, 2003, 60(13 Suppl 2): S9-14

　　2 Capuzzi DM, Morgan JM, Weiss RJ, et al. Beneficial effects of rosu vastatin alone and in combination with extended-release niacin in patients with a combined hyperlipidemia and low high-density lipoprotein cholesterol levels. Am J Cardiol, 2003, 91(11): 1304-1310

　　3 Hunninghake DB, Mc Govern ME, Koren M, Brazg R, et al. A doseranging study of a new,once-daily, dual-component drug product containing niacin extended-rlease and lovastatin. Clin Cardiol, 2003, 26(3): 112-118

　 思考题

　　 　　根据本文谈谈烟酸缓释片与普通烟酸片的不同之处。