上海第二医科大学瑞金医院皮肤科 郑捷
课前问答：
系统性红斑狼疮在遗传学方面有何进展？红斑狼疮（lupus erythematosus，LE)可被看作为病谱性疾病，谱的一端为皮肤型红斑狼疮（cutaneous lupus erythematosus，CLE)，病变限于皮肤，即使有其它脏器的损害也相对较轻微；谱的另一端为系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)，病变累及多系统、多脏器。CLE与SLE之间缺乏明显界限，如多数CLE本身就是SLE的一部分或CLE可转化为SLE或CLE仅是SLE的一个发展阶段。明确为CLE的有慢性皮肤型红斑狼疮(chronic cutaneous lupus erythematosus，CCLE)，包括“经典”的盘状红斑狼疮(discoid lupus erythematosus，DLE)、狼疮性脂膜炎(Lupus Panniculitis，LP)、粘膜红斑狼疮、冻疮样狼疮和DLE—扁平苔癣重叠等；亚急性皮肤型红斑狼疮(subacute cutaneous lupus erythematosus，SCLE)以及急性皮肤型红斑狼疮(acute cutaneous lupus erythematosus，ACLE)。真正意义上的CLE临床上并不多见，多见的是SLE。
目前认为红斑狼疮是一种器官非特异性自身免疫性疾病，其免疫学改变极为复杂多样。包括自身反应性T与B细胞的增殖活化、多种自身抗体的产生、细胞因子分泌及其受体表达的异常、免疫复合物清除功能障碍、补体系统缺陷、NK细胞功能异常等等，其功能紊乱的广泛程度几乎覆盖了整个免疫系统。所以，SLE不但被称之为器官非特异性自身免疫病的典型，更被称为自身免疫病的“原型（prototype）”。
临床诊断
（一）临床表现
SLE的表现多样，可累及皮肤粘膜、骨关节、肾、心血管、肺、肝、脑与神经系统、血液、脾与淋巴结、肌肉及毛发与指甲等所有脏器。
1．全身症状 乏力，体重下降；发热，且多为高热，年轻患者更易发热；均出现于疾病初期。
2．皮肤粘膜 约80％的患者有皮肤、粘膜损害，可为首发症状。可分为“红斑狼疮特异性”与“非红斑狼疮特异性”两大类。“光敏感”在SLE中也经常发生。
（1）“红斑狼疮特异性”皮肤粘膜损害：
1）急性皮肤型红斑狼疮（ACLE）： 局限性（以面部蝶形红斑为代表），广泛性
2）亚急性皮肤型红斑狼疮（SCLE）： 环状红斑型，丘疹鳞屑型
3）慢性皮肤型红斑狼疮（CCLE）：
“经典型”盘状红斑狼疮（DLE）——局限性，广泛性
肥大性（疣状）DLE
狼疮性脂膜炎（深在性狼疮）
粘膜狼疮
肿胀性（瘤样）狼疮
冻疮样狼疮
DLE—扁平苔癣重叠
（2）“非红斑狼疮特异性”皮肤粘膜损害：
1）皮肤血管炎性疾病：
血管炎
白细胞破碎性：可触觉的紫癜，荨麻疹性血管炎，结节样动脉周围炎
血管病变：Dego’s病样，萎缩性白斑
甲周毛细血管扩张
网状青斑
血栓性静脉炎
雷诺现象
红斑肢痛症
2）脱发（非疤痕性）：狼疮发，毛发生长终末期脱落，斑秃
3）指（趾）硬化
4）类风湿结节
5）皮肤钙沉着
6）红斑狼疮非特异性大疱性损害：
获得性大疱性表皮松解
疱疹性皮炎样大疱性红斑狼疮
红斑性天疱疮
大疱性类天疱疮
迟发性皮肤卟啉症
7）荨麻疹
8）丘疹结节性粘蛋白沉积症
9）皮肤松弛
10）多形红斑
11）下肢溃疡
12）扁平苔癣
以上皮肤损害在SLE中较常出现的依次为：ACLE、DLE、甲周毛细血管扩张、皮肤血管炎、无痛性口腔或鼻腔粘膜溃疡、光敏感、雷诺现象、弥漫性非疤痕性秃发等。
3．骨关节和肌肉 骨关节和肌肉症状常与SLE的病情活动有关。
（1）关节：系炎症性关节病，大小关节均可受累，呈游走性关节肿胀、疼痛，多为对称性。晨僵亦多见，但＜30分钟。关节不发生畸形，但Jaccord综合征有指关节畸型，出现关节半脱位和挛缩，易与类风湿关节炎的手畸形混淆。
（2）骨：无菌性骨坏死，通常发生于股骨头等负重关节。无菌性骨坏死既可以是SLE的原发病变，也可以继发于使用糖皮质激素后。
（3）肌肉：出现肌痛、肌无力和压痛，甚至还可有血清肌酶升高和类似肌炎的组织学改变。肌肉症状也以近端为著。
4．肾脏 肾脏受累很常见，有临床症状者可达70％，肾活检或尸检肾受累几乎达100％（表1）。表现为肾炎或肾病综合征，出现程度不同的蛋白尿、血尿、白细胞尿、管型尿、水肿、高血压及肾功能不全等。狼疮性肾炎的预后与组织病理分型有关，其中的Ⅳ型--弥漫增殖性狼疮性肾炎的预后最差。
表1 狼疮性肾炎临床和病理表现的关系
WHO
病理分型
临 床 症 状
尿沉渣
蛋白尿
肾功能
Ⅰ
阴性
无
正常
Ⅱ
阴性或活动性
正常或轻度（＜2g/24h）
正常—中度受损（SCR＜2mg/dl）
Ⅲ
活动性
程度不一 25%为肾病性
正常—中度受损（SCR＜2mg/dl）
Ⅳ
活动性
程度不一 50%为肾病性
正常—中度受损（SCR可>5mg/dl）
Ⅴ
阴性或活动性
程度不一 70%为肾病性
正常—中度受损（SCR＜2mg/dl）
注：活动性尿沉渣——包括红细胞、白细胞、细胞管型。
SCR——血肌酐，1mg/dl=88umol/L
肾病性蛋白尿——24小时尿蛋白定量在3g以上
WHO狼疮性肾炎病理分型：
Ⅰ型——正常肾组织
Ⅱ型——系膜增殖性狼疮性肾炎
Ⅲ型——局灶增殖性狼疮性肾炎
Ⅳ型——弥漫增殖性狼疮性肾炎
Ⅴ型——膜性狼疮性肾炎
Ⅵ型——硬化性狼疮性肾炎（Ⅳ型、Ⅴ型的表现）
狼疮性间质性肾炎（肾小管间质炎症，肾小球损害轻）
5．血液系统
（1）贫血：贫血的轻重与病情严重程度和病程长短有关，多为轻至中度。可分为二大类，一类为非免疫性贫血，较多见，缺铁性和再生障碍性贫血也包括其中。另一类为自身免疫性溶血性贫血，多由抗红细胞抗体、冷凝集蛋白及药物所致，伴有网织红细胞增多，Coomb试验阳性，脾肿大，血结合珠蛋白水平降低等。虽然自身免疫性溶血性贫血对诊断SLE具有重要意义，但临床上发生率并不高。
（2）白细胞异常：主要是中性粒细胞和淋巴细胞数减少，前者＜4.5×109/L，后者＜1.5×109/L，并可检测到抗这二种细胞的抗体。嗜酸性粒细胞增多，可达白细胞总数的10％。嗜碱性粒细胞减少。
（3）血小板减少和功能异常：血小板减少在SLE中非常多见，抗血小板抗体是引起血小板减少的主要原因。血小板功能异常表现为粘附、聚集功能异常。原发性血小板减少性紫癜(ldiopathic Thrombocytopenic Purpura，ITP)和血栓性血小板减少性紫癜(Thrombotic Thrombocytopenic Purpura，TTP)与SLE有较强的相关性，可与SLE的其它症状一齐出现或先有ITP或TTP，数年后成SLE。
（4）骨髓：常见骨髓增生低下，少见骨髓纤维化。
（5）脾和淋巴结：脾可肿大，甚至脾功能亢进；少有脾萎缩，伴脾功能低下。淋巴结肿大以颈部和腋窝最多见。
6．呼吸系统
（1）胸膜：多为双侧胸膜炎，可以是首发症状。胸腔积液为渗出性，涂片中可见狼疮细胞，抗核抗体阳性，其滴度与血清中相似或更高，补体降低。
（2）肺浸润性病变：分为：急性狼疮肺炎，并发肺出血或发展成成人呼吸窘迫综合征(ARDS)和慢性狼疮性肺炎，即弥漫性肺间质纤维化（间质性肺炎，ILD）。ILD多见于病程长的患者，肺功能检查呈限制性通气障碍，肺容量降低，一氧化碳（CO）弥散功能是最敏感的检测方法。高分辨率CT（HRCT）联合CO弥散功能检测能早期发现ILD患者。
（3）肺动脉高压和肺栓塞：二者都和抗心磷脂抗体有关。肺动脉高压还可继发于ILD，而肺栓塞往往由抗心磷脂抗体直接引起。
7．心血管
（1）心包炎：最常见，心包积液为渗出液。超声心动图是最敏感的诊断方法。
（2）心肌病变：发生率高，但出现临床症状少。心肌炎时外周血肌酶可升高。超声心动图是诊断心肌病变的较敏感方法，主要征象是左室功能异常。
（3）冠状动脉病变：冠状动脉粥样硬化是SLE死亡的重要原因之一，诊断困难在于患者可无心前区疼痛，即使发生心肌梗塞时也无疼痛。冠状动脉栓塞与抗心磷脂抗体有关。
8． 消化系统
（1）消化道表现：食欲不振、恶心呕吐、腹泻，在SLE中非常多见；吸收不良，食道蠕动障碍，出血性胃炎等也可出现。
（2）肝脏病变：最多见的肝脏病变为肝功能异常，重者有低蛋白血症、肝肿大和黄疸。其中“狼疮性肝炎”的病理改变与慢活肝相似，大都出现均质型抗核抗体、抗平滑肌抗体及抗线粒体抗体，肝功能在LE的其它脏器的损害均得到控制后仍无好转，预后差。
（3）狼疮性腹膜炎和狼疮性肠系膜血管炎：前者以腹痛为主要表现，并可出现少量腹水，还可引起肠粘连、肠梗阻。后者为持续性腹部绞痛，发热，血便及腹膜炎的症状，以及肠穿孔或肠麻痹、出血性回肠炎和肠套叠，重时还可有肠段坏死。
（4）胰腺炎：较少见。LE性胰腺炎多由胰腺血管炎引起，此类患者大都有典型的皮肤血管炎表现以及雷诺现象；临床表现可不典型，血、尿淀粉酶恢复较慢，可在症状完全消失、影象学检查完全恢复后而血、尿淀粉酶仍不恢复。LE性胰腺炎几乎都为轻型（水肿性），可发展为慢性，重型（出血坏死性）罕见。
9．神经精神系统
（1）神经系统：癫痫常见，其次为脑血管病、颅神经麻痹、周围神经病变等。血清中抗淋巴细胞抗体、抗神经元抗体以及α干扰素增高与狼疮性脑病有关。脑脊液中细胞数、蛋白、抗核抗体、IgG和免疫复合物水平升高、C4和葡萄糖水平降低对诊断狼疮性脑病有帮助。脑电图在活动性狼疮性脑病时约80％都显示异常，呈弥散性慢波节律，如有癫痫时则呈局灶性棘波、尖波或慢波。
（2）精神障碍：主要表现为：精神病样反应，以精神分裂症最多见；器质性脑病综合征；情感障碍和神经反应，多表现为忧郁症，反应淡漠，焦虑，有自杀倾向。
糖皮质激素的治疗也会引起精神症状，但主要表现为欣快、兴奋、失眠以及焦虑等。
核磁共振（MRI）检查对早期诊断很有意义。MRI可发现无临床症状和体征的SLE患者有脑缺血或梗死灶，尤其是在抗心磷脂抗体阳性和有皮肤血管炎的患者中；MRI显示弥漫性脑部病变，往往会出现精神症状。
（二）诊断标准
SLE的诊断是排除性诊断，迄今尚无诊断标准。诊断SLE可参考美国风湿病学会(ARA)1997年修订的SLE分类标准，对符合其中四项或四项以上而又除外其它疾病者可诊为SLE(表2)。1997年ARA修订的SLE分类标准与1982年标准相比，剔除了“LE细胞”，加入了“抗磷脂抗体”，其余项目相同。
表2 SLE分类标准(ARA，1997年修订)
检验诊断
（一）与诊断SLE有关的免疫学检查
1．LE细胞 虽然活动性SLE血中可出现LE细胞，但由于在检测时受多种因素的影响，实际检出率并不高。但在无条件检测自身抗体时仍可继续此细胞的检测。
2．抗核抗体(ANA) ANA是针对自身各种细胞核成分产生相应抗体的总称。根据已在临床上运用的免疫荧光(IF)、对流免疫电泳(CIE)和免疫印迹(IBT)等方法，在SLE中可检出十余种ANA。常规用于临床诊断的有：
IFANA 在荧光下ANA可被分为四型：均质型、斑点型、膜型及核仁型。前三型常在SLE中出现，其滴度≥1:64时有诊断意义。IFANA在SLE的所有免疫学检查中敏感性最高，阳性率可达90％以上，但特异性较差，其它CTD和疾病甚至正常人中均可出现阳性，但SLE的滴度特别高，可作为诊断SLE的重要指标。
抗DNA抗体 该抗体分为天然(双链)DNA(ds-DNA)和变性(单链)DNA(ss-DNA)。有学者对51例SLE患者和660例其它自身免疫病的抗ds-DNA抗体进行检测，结果50/51的SLE有抗ds-DNA抗体，而其它自身免疫病中1/660阳性，显示抗ds-DNA抗体有很高的特异性，是 SLE的“标记抗体”，较高滴度的ds-DNA抗体可视为诊断SLE的依据。而ss-DNA抗体缺乏特异性，对诊断无意义。有资料显示抗ds-DNA抗体与肾脏、心脏受累和肾小球疤痕形成密切相关，而与中枢神经系统、血液系统和肌肉骨骼的受累无关。但也有资料和实验显示并非如此，有抗ds-DNA抗体者肾脏等脏器损害并非很严重。检测ds-DNA抗体的方法有多种，但稳定、能重复的仅有放射免疫分析(RIA)法，又称Farr法。
抗ENA(可提取性核抗原)抗体 ENA抗体中与SLE关系密切的有以下3种：
（1）抗Sm抗体：Sm抗原中的主要蛋白组分有SmB/B'(28KD、29KD)和SmD(13.5KD)，其中抗SmD抗体最有特异性，而SmB/B'在抗原序列上与RNP(核糖核蛋白)相近似，抗RNP抗体在混合性结缔组织病(MCTD)中阳性率最高。免疫印迹(IBT)法检测抗Sm抗体时13.5KD总是与28KD、29KD伴随，而28KD、29KD抗体可单独出现。只有13.5KD与28KD、29KD同时出现时才能确定“抗Sm抗体阳性”，单有28KD、29KD时不能确定为“抗Sm抗体”。“抗Sm抗体是SLE的“标记抗体”，仅在SLE患者中能检测到，有很高的特异性，但仅有不到1/3的患者出现此抗体。
较早的研究认为单独出现Sm抗体时肾脏与中枢神经系统的损害要比dsDNA抗体轻。90年代后期对Sm抗体的研究观察到抗Sm（抗SmB/B'）、抗ds-DNA抗体与抗心磷脂抗体（ACL）有一定的相关性，即在SLE患者中ACL抗体阳性者伴有抗Sm和抗dsDNA抗体的比率要显著高于抗ACL阴性者。抗Sm抗体与光敏感有关，抗Sm阳性的SLE患者皮肤最小红斑量要明显低于抗Sm阴性者。还有研究发现抗SmD(抗SmD183-119)抗体与疾病活动相关，急性发病、伴有关节炎、蝶形红斑、嗜睡、浆膜炎和肾炎者其抗Sm抗体滴度特别高，抗体滴度随症状好转而下降。
（2）抗核糖核蛋白(RNP)抗体：RNP抗原的主要蛋白组分为U1-70KD、U1-A(32KD)及U1-C(17.5KD)。IBT法检测时29KD、28KD可伴随以上条带同时出现；如果IBT法检测单独出现29KD、28KD时不能简单确定为“抗Sm抗体”或“抗RNP抗体”，应根据CIE的电泳结果。因此，对各种ENA抗体的检测不应仅用一种方法，而应采用IBT与CIE两种方法。抗RNP抗体出现在30％以上的SLE患者中。该抗体出现一般预示预后较好，肾损害轻。
（3）抗Ro(SS-A)和抗La(SS-B)抗体：约35％的SLE抗Ro抗体阳性，15％抗La抗体阳性。抗Ro/La抗体更多出现于亚急性皮肤型红斑狼疮(SCLE)、干燥综合征(SS)和新生儿红斑狼疮(NLE)以及先天性房室传导阻滞中。Ro蛋白抗原有60KD和52KD二种，60KD的抗体在SCLE中多见，52KD的抗体多出现于SS中。La蛋白抗原主要是48KD。此两种抗体(或一种)在SLE中出现时多伴有SS。在临床上观察到凡是抗Ro或La抗体阳性的SLE其预后较好；也有报道ANA与抗Ro抗体同时出现易合并血管炎和肾炎，而ANA与抗La抗体、抗RNP抗体同时出现时则临床症状轻微。
3．皮肤狼疮带试验(LBT) 系用直接免疫荧光(DIF)在真皮表皮连接处见到Ig和补体的带状沉积，主要为IgG，其次为IgM、IgA。LBT皮损处阳性率在ACLE、SCLE和DLE均为90％左右，但正常皮肤SLE的阳性率为50-70％，而DLE为阴性。如DLE的正常皮肤LBT为阳性，则提示可转化为SLE。一般于前臂伸侧或屈侧正常皮肤处取材，前者阳性率高，后者阳性率低，但因伸侧与阳光接触，有时会有假阳性。如于臀部等皮肤非暴露部位取材其阳性率最低，但对SLE最有诊断价值。对那些临床和实验室表现都不特异的病例，非皮损处LBT阳性是一个非常有用的诊断信息。
4.抗组蛋白抗体（AHA） AHA一般在药物性红斑狼疮中被检测到。引起药物性红斑狼疮的药物主要有肼苯达嗪、苯妥英钠、普鲁卡因酰胺等和雌激素等，临床症状轻，停药后能自愈。
以上免疫学检查对SLE和药物性红斑狼疮的诊断具有重要意义，但对判断SLE是否活动和严重程度意义不大。
（二）与判断SLE病情有关的实验检查
以下实验检查仅有助于判断SLE是否活动或了解脏器损害程度，无助于诊断。
1.血沉和C反应蛋白（CRP） 血沉增快，在活动时可＞100mm/小时，是判断SLE活动与否的重要指标；CRP也可升高。如在SLE治疗过程中出现血沉又复增快时需与感染区别。感染时除血沉增快外多还伴有外周血白细胞升高，而在SLE活动时外周血白细胞多降低。
2.血清蛋白 和α2球蛋白升高，纤维蛋白原、冷球蛋白和冷凝集素均可增高；IgG、IgM、IgA及IgE在活动期时可有不同程度的升高，尤其是IgG最为显著。g血清蛋白中的白蛋白降低，在有严重肾、肝损害时可很低；
3.血清补体 CH50和C1、C3、C4、C2及C9在活动时降低，有时下降程度与病情相一致，尤其是在有肾损害时，可作为判断活动与否的参考指标。但有些先天性补体缺陷的患者易患SLE，其特点是皮肤损害重而肾损害轻。
4.循环免疫复合物（CIC） CIC在SLE活动时升高。由于影响CIC检测结果的因素较多，而目前大多数医院都采用聚乙二醇(PEG)沉淀法，其结果不稳定，所以对判断SLE是否活动的意义不大。对SLE病情判断有指导意义的CIC检测方法应是补体C1q法和Raji细胞法。
5．类风湿因子(RF) 约1/3以上的SLE患者可阳性，但滴度不高。RF滴度的高低是SLE与类风湿关节炎在实验诊断上的重要区别之一。
活动性评价
通过“积分法”评价SLE是否活动，根据“积分”来判断疗效，尤其是与继发感染鉴别，有一定实用性。评价SLE活动程度的“积分法”很多，其中的“Out积分法”较为简便，易于应用（表3）。
表3 SLE活动Out积分法
鉴别诊断
以下是在临床工作中经常会遇到，易发生混淆的疾病和症状，需认真鉴别。
（一）皮肤症状的鉴别
发生于面部的ACLE和DLE需与脂溢性皮炎鉴别，后者除与前者一样有红斑性皮损外，还伴有毛孔粗大、皮肤呈油性，皮损还可发生于鼻尖，而LE性皮损一般不累及鼻尖。播散性DLE需与多中心网状组织细胞增生症鉴别，后者关节症状明显，且可导致畸形，皮损以丘疹、结节为主，组织病理示网状组织细胞肉芽肿。SCLE还需与寻常性银屑病鉴别；CCLE中的冻疮样狼疮还需与冻疮、多形红斑鉴别。
(二) 关节症状的鉴别
临床上常将SLE特有的指关节半脱位和挛缩（Jaccord综合征）与类风湿关节炎的手畸形混淆，两者在外观上较难区别，但后者的X线显示腕骨相互堆积，骨质脱钙，掌指关节和近端指间关节间隙消失；损害局限于小关节，全身症状轻或无；血清学检查也有助于鉴别。
（三）浆膜炎的鉴别
SLE往往表现为多浆膜炎（心包、胸膜），即使单纯性胸膜炎也以双侧为多。感染引起的浆膜炎多为单浆膜炎（心包炎或胸膜炎）；肿瘤性胸膜炎与感染性胸膜炎都以单侧为多，可伴有疼痛，穿刺检查肿瘤性积液可呈血性，还可找见肿瘤细胞，感染性还可从穿刺液中培养出致病菌。低蛋白血症引起的多浆膜腔积液都见于疾病后期，不难鉴别。
（四）急腹症的鉴别
狼疮性腹膜炎和狼疮性肠系膜血管炎可酷似腹膜炎，与外科急腹症较难区别，会误行剖腹探察术。对育龄期女性出现高热、皮疹或关节痛、外周血白细胞不升高或降低的急腹症患者都应排除是否为狼疮性腹膜炎或狼疮性肠系膜血管炎。
（五）与全血细胞减少的鉴别 组织细胞增生症中的“噬血细胞综合征”和“组织细胞吞噬性脂膜炎”都可有类似于SLE的突然起病、高热、血管炎样皮损、出血倾向和全血细胞减少，但这两种疾病都还有纤维蛋白原的严重降低，骨髓和皮肤病理、血清学检查可资鉴别。
（六）免疫学检查异常的鉴别
IFANA是诊断SLE的重要免疫学依据之一。但ANA并非仅出现在SLE等CTD中，在老年人、感染性和肿瘤性疾病中也可出现ANA。如慢性活动性肝炎的患者除ANA阳性外还可出现关节痛、血细胞减少、皮疹与口腔溃疡、蛋白尿以及低蛋白血症引起的浆膜腔积液，完全符合SLE的诊断要求，但ANA滴度很少会＞1:64；近来有报道细小病毒19感染会出现典型的SLE表现（高热、蝶形红斑、关节炎、蛋白尿、浆膜炎等多脏器损害和ANA等自身抗体高滴度阳性），按SLE治疗后较快恢复。
参考文献：
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病例讨论：
患者，女，34岁，10年前发病被确诊为SLE，曾用CTX，强的松（10－30mg）辅以中药治疗，期间病情一直有反复，但均未见有肝肾功能损害。直到2000年怀孕3＋M时发现蛋白尿（+++），就诊后，建议先行引产，引产后蛋白尿未见明显好转，后以骁悉加强的松（30mg）治疗效果明显，蛋白尿消失。但此后C3、C4、IgM一直在正常值以下，抗双链DNA有时阳性有时阴性，出现乏力、鼻衄、颈部淋巴结肿大等症状。近期出现消瘦、腰酸、乏力、纳差、失眠、脱发、颈部淋巴结肿大等表现，查C3 4、C4 10、IgM 26、WBC 3800/ul、肝肾功能正常，目前应用强的松30mg治疗。
问题：
1、病情反反复复是否因治疗不彻底引起？？
2、如果病情有所好转，C3、C4、IgM是否应该正常？？
3、在什么样的状态时适合怀孕？？
4、强的松治疗到何时可以减量？疗程如何？
参考答案
