第105期
本期主题
和Daniel J. Drucker教授等一起纵观GLPs的过去、现在和未来——哈林顿创新医学奖获奖人联名综述
内容概述
美国临床研究协会于2017年颁发了第四届哈林顿创新医学奖，旨在表彰以创新、创造力和临床应用潜力为突出成就的科学工作者。获奖人为Dr.Daniel J.Drucker（加拿大西奈医院）, Dr.Joel F. Habener,（麻省总院）,Dr.J. Holst(哥本哈根大学)三位专家，对他们三位在肠促胰素的发现及其在代谢性疾病尤其是糖尿病领域中的作用给予高度评价。其中，Dr.Daniel J.Drucker曾因在该领域的杰出成就获得2014年ADA班廷大奖。随后三位专家共同署名发表了一篇关于GLPs的发现、特点及临床发展的综述，系统梳理了相关的内容。
· GLP-1的发现
1980s由Lund 和 Goodman分离并鉴定出了琵琶鱼胰高糖素原前体1，其中由两个不同的非等位基因编码的cDNA均包含胰高糖素相关片段，这两种片段与Dupre和Brown在1973年发现的GIP(葡萄糖依赖性促胰岛素多肽)功能相似。哺乳动物胰高糖素原前体包含GLP-1与GLP-2。一些研究者初步预测，GLP-1是由37个氨基酸组成的多肽，即GLP-1（1-37），开始于组氨酸结束于甘氨酸。进一步检测显示，在第一个组氨酸的羧基端存在6个氨基酸，一系列实验表明，第7位的组氨酸可以直接与相关受体结合，预示GLP-1由31个氨基酸组成，即GLP-1（7-37），且GLP-1末端倒数第二位精氨酸被α精胺酰胺酶水解形成的GLP-1（7-36）酰胺化。
· GLP-1的活性片段
1990年Svetlana Mojsov 在Habener教授的实验室中提取大鼠的胰腺和小肠检测GLP-1表达，结果显示：胰腺和小肠中，GLP-1(1-37)及GLP-1(7-37)均存在，但是在小肠中这两个片段含量更多2。Drucker教授在细胞实验中检测GLP-1不同片段的生物学活性，实验结果显示：胰高糖素和GLP-1(7-37)均增加cAMP含量。不同细胞株中GLP-1(7-37)片段的mRNA含量和胰岛素分泌量都显著高于其他片段3。一项1999年进行的临床研究纳入了6名非糖尿病患者，检测进餐后总GLP-1，GLP-1(7-36)及GLP-1(7-37)含量，结果显示，GLP-1中GLP-1(7-36)占主导地位，比例约为80%4。
· GLP-1的生理学特征
Drucker教授实验室通过建立Glp1r–/–小鼠模型来研究内源性GLP-1的生理功能包括：刺激胰岛素分泌，抑制胰高糖素分泌; 通过降低内质网应激保护β细胞; 减少摄食，抑制胃排空; 提高心肌细胞对葡萄糖的利用，改善心功能，发挥心血管的保护作用等5。
· GLP-1的现状和未来及研发挑战
关于GLP-1RA的研发在全球范围内积极开展。多种GLP-1RA被用于治疗T2DM，利拉鲁肽3.0mg被FDA批准用于减肥，利拉鲁肽新适应症开发覆盖NASH,帕金森病，阿尔茨海默病等领域。周制剂索马鲁肽被FDA批准用于T2DM治疗。索马鲁肽口服剂型、胰岛素与GLP-1RA合剂正在研发中。Exendin（9-39）用于严重的高胰岛素血症性低血糖的研发也正在开展。未来研发的挑战包括改善GLP-1RA的胃肠道反应及耐受性，探索GLP-1,GLP-2及其受体的检测方法，寻求更具有选择性的受体拮抗剂及刺激L-细胞分泌GLP-1的潜在药物5。
· GLP-2的发现，作用机制及临床应用
1996年 Drucker教授发表文章显示，在小鼠实验中发现一种可以高度刺激肠上皮细胞生长的因子，定义为GLP-2，实验结果表明：GLP-2组从第6天开始，小肠重量明显增加6。2014年进行的一项以小鼠，大鼠和猪为研究对象的动物实验发现，GLP-2可以通过刺激局部肠壁细胞分泌IGF-1，并与bFGF,KGF及EGF共同作用刺激肠绒毛的生长，促进溃疡修复，保护肠粘膜。2012年，GLP-2 RA Teduglutide作为治疗短肠综合征的药物在美国上市。
参考文献
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6. D J Drucker, P Erlich, S L Asa. Proc Natl Acad Sci U S A. 1996 Jul 23; 93(15): 7911–7916.
第106期：
本期主题
关注肠道菌群与肥胖: 肠道内分泌，免疫和中枢神经系统的相互作用
内容概述
最新研究数据显示，2015年全球肥胖成人约6.037亿，成人的肥胖率为12%1。肥胖流行率上升可能与西方饮食中高单糖和饱和脂肪饮食有关。研究提示，高脂饮食引起肥胖的可能机制包括由于高脂饮食诱导肠道菌群改变、从而使能量摄取增加、肠渗透性和全身性炎症提高，同时降低了可抑制肥胖的短链脂肪酸的生成能力。此外，“肥胖相关菌群”还可能通过增加全身炎症、神经小胶质细胞活化，和影响迷走神经活性间接影响下丘脑基因表达以促进过量饮食。由于肠道菌群诱导肥胖的作用已经得到公认，因此学者正在研究改变其组成和功能的多种方法，以针对肥胖症提供新的预防和治疗策略。现对其相关内容进行简述。
肠道菌群与饮食诱导的肥胖的关系
肠道菌群影响饮食诱导的肥胖的机制
肠道菌群与下丘脑的相互作用
靶向肠道菌群治疗肥胖
肠道菌群在高脂饮食中影响能量平衡的可能机制
高脂饮食时，肠道菌群增加肠道通透性可能是通过GLP-2和CB1（大麻素受体1）受体相关机制导致全身炎症反应，全身炎症可通过体液、细胞（小胶质细胞）或神经途径引起中枢炎症，从而损害能量平衡和增加食物摄入量。短链脂肪酸水平在饮食诱导肥胖的过程中出现下降。短链脂肪酸具有保持结肠和血脑屏障完整性的作用，还可通过G-蛋白偶联受体43（GRP43）途径抑制HDAC（组蛋白去乙酰化酶）表达而诱导小胶质细胞的神经保护和抗炎状态。此外，肠道菌群和短链脂肪酸还可与迷走神经传入神经相互作用而影响下丘脑相关炎症和能量平衡，尽管其影响尚未完全清楚。（红线表示负向联系；绿线表示了正向联系，黑线表示未明联系）6。
综上所述，上述研究提供了极好的证据阐述肠道菌群通过内分泌、免疫和神经系统参与肥胖发生发展的可能机制，未来还需要更多的研究进一步阐明肠道菌群是如何影响这些途径的，有可能为肥胖治疗提供新的思路。
参考文献
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7. Nature. 2006 Dec 21;444(7122):1027-31
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23. Gastroenterology.2012;143(4):913-6.e7.
第107期
主题：吸烟、戒烟与糖尿病的关系——50 万人群中国数据告诉你真相
“吸烟有害健康”——口号很响亮 现实很打脸
近年来，中国糖尿病患者数量与日俱增，肥胖之外诸如吸烟等其他生活方式的影响受到越来越多的关注。有数据显示，约2/3的中国男性是烟民1，消耗了全世界约40%的烟草总量2。既往来自发达国家的研究表明吸烟会增加糖尿病的风险，且呈剂量-反应效应3,4.我国的一些小样本研究也证实了吸烟与2型糖尿病风险增加有关5,6，但缺乏对吸烟模式等细节因素的考量，随访时间也相对较短。Lancet Public Health最新发表的了一项在中国10个地区开展的为期9年的前瞻性研究7，纳入基线调查时无糖尿病病史的50万余名成年人，研究结果显示吸烟显著升高糖尿病的发生风险。在城市的男性中，吸烟越早（p = 0.00073）、烟龄越长（p = 0.00073） 、吸烟量越大（p< 0.0001），患糖尿病的风险就越大（图1）。在农村男性中也有相似的发现。在女性中，这一趋势更为显著（p均< 0.0001）。
图1：男性吸烟量与糖尿病风险的关系
当吸烟遇上肥胖 ——燃烧的是脂肪还是生命？
一般来说，吸烟会造成食欲抑制以及提升基础代谢率，因此吸烟者通常会比不吸烟者体重更轻8。但是既往研究证实，重度吸烟者却比不吸烟者或者轻度吸烟者腹型肥胖更严重8 。本研究从体重指数（BMI）、腰围（WC）和体脂比例（BF%）三个方面分层分析了肥胖、吸烟、糖尿病发生风险的关系。与从不吸烟的人相比，每天吸烟超过30支的男性，腰围越粗（p= 0.0016），体脂比例越高（p < 0.0001）、BMI越大（p = 0.048），吸烟所导致的糖尿病风险越高（图2）。
图2：肥胖程度分层的男性吸烟量与糖尿病风险的关系
戒烟保平安？——回头是岸的动机很重要
既往有研究显示在戒烟的初期糖尿病风险会增加3，究其原因，究竟是因为戒烟后体重增加造成糖尿病风险的增加，还是因为导致受试者戒烟的原始疾病造成了糖尿病风险的增加呢？本研究将戒烟的受试者分为因疾病戒烟和主动选择戒烟两种情况，分别探讨了戒烟与糖尿病的关系。在校正了肥胖因素后，研究发现，只要主动戒烟超过5年，发生糖尿病的风险就可降低到和从未吸烟的人群一样的水平，并且这种效果可以保持到戒烟15年之后。但对于因疾病被迫戒烟的人，则需要戒烟长达15年的时间才能降低糖尿病风险到从未吸烟者水平。
目前我国肥胖和糖尿病人群日益庞大，同时我国也是一个烟草消耗大国。从小样本量短期的研究到50万人的长达9年的随访观察，都揭示了吸烟与糖尿病的相关性。不管这中关联是否具有因果关系，吸烟都应被视为重要的生活方式致病因素，将全民戒烟提升到未来的疾病预防战略高度具有重要的意义。
参考文献：
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第108期
本期主题：GLP-1受体激动剂：治疗T2DM以外的可能作用
文章要点：
GLP-1受体激动剂(GLP-1RA)是基于肠促胰素的新型降糖药物。尽管目前GLP-1RA在中国大陆仅被批准用于T2DM的治疗，但越来越多的证据显示，除了治疗T2DM以外，GLP-1RA具有很多其他作用，本文将基于近期发表在Diabetes Obesity & Metabolism杂志上的一篇综述对GLP-1RA的降糖外作用进行介绍[1]。
内容概述：
GLP-1RA属于肠促胰素类药物，通过促进胰岛素分泌、抑制胰高糖素分泌、减少肝糖输出、增加外周组织摄取葡萄糖、抑制食欲、延缓胃排空等多重机制发挥降糖作用[2]，目前在临床上被广泛应用于T2DM的治疗。然而，越来越多的研究发现，除了治疗T2DM以外，GLP-1RA还可能发挥多重作用。
1. 临床试验显示，GLP-1RA显著减轻肥胖患者体重
肥胖被多个国际组织认为是一种疾病[3-5]。目前在GLP-1RA中，利拉鲁肽3.0mg (Saxenda®)已被欧盟批准用于肥胖的治疗（中国大陆尚未上市）。Saxenda®的3a期临床研究SCALE系列研究显示，生活方式干预联合利拉鲁肽3.0mg每日一次皮下注射与安慰剂相比能显著降低超重或肥胖患者的体重[6-10]。
GLP-1RA减轻体重的机制主要包含两方面：1）减少能量摄入：GLP-1RA能延缓胃排空，同时作用于食欲调节中枢下丘脑，增加饱腹感，减少饥饿感[11-13]。另外有研究发现，GLP-1RA治疗能抑制边缘系统对高脂饮食的反应，从而有助于改善饮食结构，减少能量摄入[1]。2）增加能量消耗：GLP-1RA治疗能促进白色脂肪棕色化，增加棕色脂肪产热，从而增加能量消耗[1]。
2. 荟萃分析显示，GLP-1RA显著改善非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)组织学表现
一项荟萃分析共纳入了41名经活检证实的NAFLD患者，对应用GLP-1RA治疗的效果进行了分析，结果显示，应用GLP-1RA治疗后肝脏脂肪变性、小叶炎症、气球样变和纤维化表现均显著改善[14]。
NAFLD与胰岛素抵抗关系密切。当胰岛素抵抗时，胰岛素不能很好的发挥抑制脂肪分解的作用，引起血清游离脂肪酸水平升高，影响肝脏脂肪代谢的平衡，引起肝脏的脂肪堆积；另一方面高胰岛素血症、游离脂肪酸的增加等也会促进脂质的从头合成，引起肝脏脂肪的堆积。在NAFLD患者中，很多脂肪合酶活性也是增加的，也会进一步促进脂肪的合成[15]。目前GLP-1RA改善NAFLD的机制并未完全阐明，可能基于两方面：1）间接作用：通过减重、减少内脏脂肪从而改善胰岛素抵抗；2）直接作用：可能通过减少脂肪合酶的表达，减少肝脏的脂肪沉积，从而改善NAFLD的肝脏病变[15]。
3. 病例报道发现，GLP-1RA可改善银屑病患者皮损
银屑病是一种与代谢综合征密切相关的自身免疫性皮肤病，目前关于GLP-1RA与银屑病之间并没有大规模的研究，只有一些病例报道看到了合并糖尿病的银屑病患者应用利拉鲁肽或者艾塞那肽之后出现皮肤病变的显著好转[16]。
GLP-1RA改善银屑病的可能的机制包括两方面：1）在血液循环中，减少银屑病相关的细胞因子，比如IL-17、TNF-a等，也减少巨噬细胞的产生，增加循环中的iNKT细胞；2）在皮肤组织局部，通过减少细胞因子、减少脂肪因子，降低巨噬细胞活性、减少淋巴细胞迁移、减少斑块局部iNKT细胞等作用而产生减少皮肤炎症的作用[16]。
4. 动物实验显示，GLP-1RA显著改善阿尔茨海默病(AD)小鼠组织学表现
AD属于神经系统退行性疾病，发病机制尚未完全阐明，目前认为其发生与神经元内胰岛素信号转导异常有关。大量动物实验研究了GLP-1RA对AD的影响，发现GLP-1RA可显著改善AD小鼠的组织学表现如淀粉样变性，这可能是通过激活GLP-1受体，从而激活下游的PKA、Akt等路径，发挥抗细胞凋亡、促进细胞生长、促进突触生长、促进神经递质释放等作用[17]。目前尚无在大样本量AD人群中进行的研究。
5. 荟萃分析显示，肠促胰素类药物显著降低T1DM/LADA患者HbA1c水平
一项荟萃分析纳入了12项RCT研究，对2903名T1DM或LADA患者应用肠促胰素类药物治疗的疗效进行了分析，结果发现， 肠促胰素类药物治疗显著降低HbA1c [18]。
关于GLP-1RA治疗T1DM的机制，目前尚未完全阐明，可能与减少能量摄入，改善胰岛素敏感性，减少血糖波动，促进胰岛素的合成，抑制胰高糖素的分泌等因素有关[19]。
6. 汇总分析显示，GLP-1RA可改善多囊卵巢综合征(PCOS)症状
PCOS是育龄期女性常见的内分泌疾病，其发病机制并未完全阐明，目前认为与胰岛素抵抗相关。一项基于应用GLP-1RA治疗PCOS的临床试验的汇总分析显示，在PCOS患者中应用GLP-1RA能显著降低体重、改善月经频率并且改善高雄激素血症[20]。GLP-1RA治疗PCOS的机制可能与减重、减少胰岛素抵抗有关[20]。
综上所述，GLP-1RA不仅是治疗T2DM的重要药物，也能通过多种机制发挥多重作用。
*利拉鲁肽目前在中国的适应证为用于成人2型糖尿病患者控制血糖，具体使用请参考中国说明书。
参考文献：
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第109期
本期主题：带着糖尿病去飞行——航空旅行中糖尿病的管理建议
文章要点
随着商务及旅游需求增加，航空出行人数逐年上升，而糖尿病发病率也逐年上升，飞行途中常见各种紧急医疗事件，其中糖尿病患者最常发生低血糖，长途飞行的患者，需要得到专业的旅行建议。一篇发表在《Endocrine Practice》上的综述，对航空旅行期间糖尿病的管理意见和方法进行了系统性的回顾与总结，并给出相应的指导性建议作为参考。
内容概述
旅行前进行糖尿病专科咨询，获取专科医师建议；准备一份病情介绍，旅行前将病情以及所需药物通知航空公司；在飞行过程中避免饮酒，避免脱水；在旅行期间保持良好的足部护理，避免在旅行期间穿新鞋；了解糖尿病紧急情况，如低血糖的处理措施；准备双份的降糖药物，并建议携带止吐药、止泻药和局部抗生素；有胰岛素泵的旅行者应携带注射胰岛素，以防泵故障或泵相关用品的损坏，并应考虑携带备用泵；建议携带血糖监测仪，并准备充足的试纸。
二、长途飞行药物调整及设备安全
1.口服降糖（非胰岛素类）药物的调整建议：
2.胰岛素药物的调整建议：
· 速效或短效胰岛素：随餐注射无需调整。建议使用速效胰岛素，无论西行或东行，用餐间隔建议在3-6小时之间。
· 中长效胰岛素：向东飞行建议减少基础剂量。向西飞行建议延长或增加额外的覆盖范围。调整方案包括通过将1个常规剂量分成2个单独的小剂量来延长基础胰岛素覆盖率，推荐使用速效或短效胰岛素进行额外的血糖调整
· 超长效基础胰岛素：向东飞行时，无需调整，仅需要保证出发地与到达地注射间隔大于8小时。如患者低血糖风险增加，则考虑在出发当天降低10-20%剂量；向西飞行保证两次注射间隔小于40小时即可。超长效胰岛素基于它超长并稳定的状态，可以灵活注射受时间影响小的特性，是频繁飞行的糖尿病患者的理想选择。
· 预混胰岛素：推荐转换为基础餐时胰岛素方案
3.胰岛素泵使用建议
· 1.胰岛素泵时间的调整：推荐在旅行期间保持泵内时钟为出发时区时间；在到达后再调整到达时区时间。
· 2.基础胰岛素水平调整：建议在旅行前数周优化患者的泵设置。在旅行期间，考虑相对较低的基础胰岛素速率直到调整好时差；此后恢复正常基础速率方案。注意监测血糖。
· 3.飞行时使用安全建议：为避免海拔升高气压变化所带来的胰岛素输注风险，建议限制泵内胰岛素量在1.5mL以下，在连接前检查并去除泵管内的气泡，在起飞和飞行紧急情况下可考虑断开泵的连接。
4. 血糖监测仪的使用建议
研究显示，大多数血糖仪在误差网络分析（EGA）可接受的范围内运作，这表明海拔高度升高所带来的血糖监测仪测量误差不会影响临床治疗。但仍建议所有患者了解血糖仪检测结果在高空可能不准确。
本综述中所提供的建议均基于专家的临床经验与专科建议，尚缺乏强有力的循证证据，期待今后有相关研究能够提供证据，帮助制定航空糖尿病旅客的临床实践标准。
参考文献
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第110期
本期主题：BMJ发布中国首项调查不同年龄组1型糖尿病发病率的全国性研究
研究亮点：
目前我国缺乏对1型糖尿病发病率调查的全国性数据[1]。而且，虽然1型糖尿病常在儿童时期发病，但在中国，成年发病的1型糖尿病患者也并不少见。遗憾的是，目前并没有研究能够提供20岁以上成年人的1型糖尿病发病情况[2]。本研究首次在全国范围内采集了全部年龄层次患者信息，对2010-2013年间发病的1型糖尿病患者数据进行了分析[3]。
研究方法：
本项研究数据共来自2010-2013年间全国13个行政区域的505家医院和社区医疗卫生服务机构，共覆盖了超过1亿3300万人年，约占全国总人口数的10%。
研究结果：
2010年1月1日~2013年12月31日，共确诊（并随访）5018例新诊断1型糖尿病患者。全年龄组发病率约为0.93[95% CI 0.90-0.95]每十万人年，其中，65.3%的患者诊断时年龄超过20岁。男性患者比例54.9%。按照年龄组分层各年龄段发病率如下：
年龄组 | 发病率（/10万人年） | 95%CI |
<15岁 | 1.93 | 0.83-3.03 |
15~29岁 | 1.28 | 0.45-2.11 |
≥30岁 | 0.69 | 0.00-1.51 |
其中，发病率最高的为10-14岁年龄组，发病率为2.68[95% CI 2.47-2.91]每十万人年。
研究同时发现，在0-14岁年龄组，1型糖尿病发病率与城市纬度相关(r=0.88, P<0.001)，在纬度最高的哈尔滨，发病率为3.59[3.1-4.16]每十万人年，而在纬度较低的长沙和成都，发病率分别为1.29 [0.97- 1.72]和1.14 [0.91-1.42]。但这种相关性并没有在15岁以上的年龄组中出现。
在新诊断的1型糖尿病患者中，0-14岁，14-29岁和30岁以上患者及时起始胰岛素治疗的比例分别为98.4%，93.5%和91.5%，在诊断后半年内发生酮症及酮症酸中毒的比例分别为92.9%/51.4%；89.0%/43.0%；83.8%/30.8%。
研究结论：
目前中国仍属于全球1型糖尿病发病率较低地区，但人口基数是不容忽视的问题。近期国际糖尿病联盟（IDF）发布的第8版糖尿病地图就显示，中国的1型糖尿病患者人数全球第四。并且大多数新诊断的1型糖尿病患者是在成年发病。研究发现，在0-14岁年龄组中1型糖尿病发病率与地理纬度之间的相关性，这可能与不同的人群基因相关，有报道[4]指出，中国的汉族可以依据单核苷酸多态性位点的不同而分为北部地区，中部地区和南部地区人群，但这仍需要更多的精确研究来进一步证实。研究中还发现在新诊断的1型糖尿病患者中发生酮症及酮症酸中毒的比例较高，这也提示需要加强对患者的教育和照护。
参考文献：
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第111期
是敌是友？抗生素对2型糖尿病的延迟效应
已有多项研究表明，肠道菌群对于人体代谢具有不容忽视的影响，肠道微生态平衡的破坏，与多种代谢性疾病相关，例如2型糖尿病、肥胖等。然而，抗生素的应用，对肠道菌群所产生的即时效应和延迟效应似乎对此有一定影响。近期发表于Journal of Endocrinology的一篇来自于中国学者的动物实验研究，对抗生素在2型糖尿病动物体内所产生的延迟效应进行了分析，得出了有价值的研究成果。
已知肠道菌群对于宿主代谢稳态具有影响，而肠道菌群失调可能导致多种代谢性疾病的发生，如肥胖、非酒精性脂肪肝以及2型糖尿病等[1-3]。通过小鼠的研究发现，清除肠道菌群可改善小鼠的糖耐量，使其不易发生饮食所诱导的肥胖[4]。此外，用单一或多种抗生素治疗，模拟实现无菌状态，已被证明可改善宿主的代谢状态[5]。
然而值得注意的是，越来越多的证据表明，某些抗生素的即时效应会呈现长期留存，从而改变肠道菌群结构，影响宿主此后的代谢和免疫，导致宿主代谢紊乱和自身免疫性疾病风险升高[6]。2015年，丹麦的一项大型队列回顾性研究发现，抗生素的使用与2型糖尿病风险呈正相关[7]。近期的纵向研究，观察了健康成人在单一抗生素给药7天后的长期效应，发现非但没有改善代谢，甚至还诱导了某些代谢紊乱[8]。
因此，对抗生素的即时效应和持续效开展进一步研究，了解它们是如何作用于肠道共生微生物群并影响2型糖尿病宿主的代谢过程，是一件非常有意义的事。
· 肠道菌群概述
人体是最大的微生物系统，肠道内有数量庞大的细菌、病毒、真核生物等微生物,它们通过相互间影响以及与人体相互作用，组成复杂的微生态系统。
细菌是肠道微生物的主要组成部分，种类多达约1000到1150[9]。根据与宿主的关系，肠道菌群一般分为３大类：
①与宿主共生的生理性细菌，也称共生菌，是肠道的优势菌群，占菌群总数的99.0％～99.9％，如双歧杆菌、乳杆菌等；
②与宿主共栖的条件致病菌，也称中间菌。该类细菌为肠道非优势菌群，如肠球菌、肠杆菌，在肠道微生态平衡时是无害的，在特定条件下具有侵袭性；
③病原菌，也称有害菌，一般不常驻在肠道内，但人体若不慎摄入，则可能在肠道内大量繁殖，导致疾病发生。常见的病原菌有沙门菌和致病性大肠埃希菌等[10]。
肠道微生物群落在保护宿主抵抗病原微生物、调节免疫、调节代谢过程中起着重要的作用，甚至被认为是一种内分泌器官。近年来肠道菌群紊乱参与疾病发生发展已成为国际研究中的热点。目前研究的疾病涉及糖尿病、多发性硬化、炎症性肠病、肥胖、高血压、系统性红斑狼疮、自闭症等[11]。
· 抗生素对肠道菌群的延迟效应和宿主代谢的影响
自青霉素发现以来，抗生素广泛应用于临床、兽医、水产养殖、农业及其它人类活动相关领域中，通过作用于细菌生物合成通路中必要生物分子，如核糖体、拓扑异构酶、DNA 和RNA 聚合酶、细胞膜和细胞壁、二氢叶酸还原酶等而干扰细菌生长[12]。
抗生素给药后通常并未清除所有微生物群，而是通过抑制常见的共生厌氧菌（例如拟杆菌），以及扩增常规环境下很少出现的兼性厌氧菌（例如变形菌门），重塑整个肠道生态[5, 13-14]。然而，肠道微生物的这些变化，在抗生素停用后，往往导致轻重不一的菌群失调，而并未恢复其原有的共生状态。
为了进一步探究抗生素治疗对2型糖尿病个体的代谢和肠道微生物的持续影响，上海瑞金医院内分泌科聂爱芳和顾燕云医生及其研究团队于2018年8月在Journal of Endocrinology上发表了一项动物研究成果[15]。
研究者利用C57BKS-Lepr−/− （db/db）小鼠（即2型糖尿病动物模型）进行实验。小鼠被分为两组，实验组小鼠采用抗生素鸡尾酒疗法（给予氨比西林、新霉素、链霉素和多西霉素四类药物），给药12天后，再停药24天。对照组小鼠则不给予任何抗生素。实验过程中，测定口服糖耐量、胰岛素抵抗情况，及血浆甘油三酯、总胆固醇、肠促胰素和细菌代谢产物等，并进行统计分析。
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图1
结果发现，与对照组相比，实验组小鼠在12天抗生素治疗后，体重有下降趋势（图1），且血糖显著下降。然而，这些差异在停药24天后消除，实验组停药后的体重增加甚至显著超过对照组。抗生素停药24天后，实验组小鼠表现出血浆和肝总胆固醇水平的上升，以及肝脏重量的增加。在肠道菌群组份分析发现：脱硫弧菌科和理研菌科的相对丰度降低，而丹毒丝菌科和莫氏杆菌科相对丰度增高，这与肠内容物中短链脂肪酸(SCFAs)（如丙酸和戊酸）含量减少而粪便牛磺酸结合型胆汁酸（BA）水平升高相关。分子生物学研究表明，从胆固醇合成肝BA受到抑制，胆固醇的细胞内转送和胆汁排泄均出现障碍，均可导致肝内总胆固醇的蓄积。肠道微生物组分的改变、微生物代谢物谱和宿主表型改变之间的关联，提示肠道微生物群介导的抗生素，对小鼠胆固醇代谢具有持续的不利影响。
此外，血浆FGF15的升高，诱导肝脏BA合成、总胆固醇分泌和细胞内胆固醇转运的基因表达降低，提示肝脏胆固醇代谢以及分泌均可能受到抑制，从而使抗生素组小鼠肝脏胆固醇含量增加。Abca1和Npc1表达与理研菌科的正相关性支持其与总胆固醇水平和细菌代谢产物的关联，表明肠道微生物可以靶向作用于肝脏胆固醇输出。因此，抗生素对微生物群的延迟效应可能影响微生物SCFAs和BAs代谢，从而协同降低db/db小鼠的肝胆固醇排泄，从而提高肝脏和血浆总胆固醇水平。
该研究首次报告了抗生素治疗的延迟或持续作用，可能会增加db/db小鼠胆固醇水平。由于胆固醇的增加是2型糖尿病心血管风险的主要来源，因此呼吁关注抗生素对心血管疾病和2型糖尿病可能具有的影响。
7. Turnbaugh PJ, et al. Nature. 2006;444(7122):1027-31.
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第112期
中国糖尿病和糖尿病并发症流行病学概述
中国是世界上糖尿病发病率上升幅度最大的国家之一。目前糖尿病发病率已接近11%，患者数量位居全球第一，且仍有相当比例的糖尿病患者未得到确诊。
中国糖尿病患者的发病风险因素与其他国家地区类似，但妊娠合并糖尿病及青年发病的糖尿病日渐普遍。
迄今为止关于中国糖尿病并发症的流行病学数据依然缺乏。现有数据表明：糖尿病患者心肾并发症的发病率和死亡率显著升高，出现糖尿病相关合并症的情况亦愈来愈普遍。
尽管我国糖尿病防治已经取得了很大进展，但在糖尿病预防和治疗方面仍面临许多挑战和阻碍。
2018年6月发表在Diabetologia的一篇综述，详细阐述了中国糖尿病和糖尿病并发症的流行病学防治情况1，现撷取文中要点介绍如下。
中国糖尿病的流行现况
l 糖尿病发病率不断攀升：
1980~2013年，中国的糖尿病发病率不断攀升，目前已接近11%，即13.8亿人口中有1.1亿糖尿病患者，患者数位居全球第一2。
l 中国人群糖尿病发生的主要危险因素，除肥胖、家族史、饮食和体力活动减少等因素外，还包括：
Ø 可能与早年的暴露有关：宫内阶段营养不良，日后又暴露于营养过剩的状态3。
Ø 种族：中国糖尿病患病率存在民族差异，汉族的患病风险明显较高，大多数少数民族较低4。
Ø 可能与宫内暴露于高血糖，如糖尿病患者妊娠或GDM有关。HAPO研究显示孕妇妊娠期高血糖与子代在7岁时肥胖的发生风险独立相关5。
Ø JADE研究显示中国糖尿病发病年轻化且血糖控制更差6。
l 病理生理特点：东西方人群存在种族差异
Ø 尽管中国成人平均BMI水平低于美国人（24.0 vs 28.7kg/m2 ），但糖尿病患病率仅略低于美国（10.9% vs 12~14%) 4，包括中国人在内的东亚人群，低BMI时糖尿病风险增加，可部分归因于存在内脏肥胖倾向7。
Ø 中国糖尿病患者餐后血糖升高更显著。杨文英教授开展的研究表明，中国未诊断的糖尿病患者餐后高血糖比例高，46.6%未诊断的糖尿病参与者（男性44.1%，女性50.2%），在口服葡萄糖耐量试验后出现单纯2小时血浆葡萄糖水平升高8。
Ø 中国2型糖尿病患者Β细胞功能更差。SWAN研究结果显示，与白种人相比，华裔和日裔等亚洲人群的胰岛素敏感性和胰岛素分泌功能更差9。
中国糖尿病并发症的流行情况
l 种族差异
Ø 世界卫生组织糖尿病患者血管疾病多国研究(WHO MSVDD)结果显示：在中国人群中，收缩压与临床蛋白尿相关10。
Ø ADVANCE研究随访结果显示：与澳大利亚或欧洲患者相比，东亚患者发生肾病事件的比例显著更高11。
l 中国糖尿病并发症的流行情况
Ø 在中国大陆，很少有关于糖尿病并发症患病率的大规模研究。一项在上海、成都、北京和广州4个主要城市基于医院门诊的T2DM患者的横断面研究，提示糖尿病并发症在中国T2DM患者中高发12。
Ø 贾伟平教授开展的SHDCS研究（1998-2007）结果显示：T2DM患者肾病患病率高13。
Ø ADVANCE研究随访结果显示：中国患者发生脑血管事件高于欧洲患者，心血管事件低于欧洲患者11。
l 其它临床结局
Ø 宁光教授牵头的REACTION研究结果提示：糖尿病与肿瘤发生关系密切14-15。
Ø DD2（Depression in Chinese Patients with Type 2 Diabetes）研究显示：中国2型糖尿病患者抑郁患病率为6.1%，且两者互为影响16。
Ø 一项基于天津社区的前瞻性队列研究结果显示：2型糖尿病合并轻度认知障碍与未来发生阿尔兹海默症的风险相关，高龄与糖尿病病程长是主要的风险因素17。
Ø 中国糖尿病患者全因死亡风险及慢性肾脏病导致的死亡率显著增加18-19。
中国糖尿病预防和治疗的启示
l 糖尿病的预防：大庆研究结果显示：随访23年，生活方式干预可减少心血管死亡和全因死亡风险20，但目前中国人群的体力活动与其他健康生活行为干预仍不足21。
l 重视代际风险的传递：母体表型和跨代环境的变化可能会导致后代的疾病风险增加，应加强对GDM、母代肥胖等因素的干预22。
l 糖尿病的治疗：治疗方面存在明显的不足，CCMR-3B研究显示：在合并及未合并代谢综合症的糖尿病患者中，血糖、血压和血脂同时达标的患者比例分别为2.1%和10.2%23。
Ø 针对胰岛β细胞功能更差的情况，更早采用胰岛素强化治疗。翁建平教授的研究显示：胰岛素强化治疗可改善新诊断2型糖尿病患者β细胞功能24。
Ø 糖尿病已对社会造成沉重的经济负担，早发现、早治疗、早达标，以及加强对心血管代谢因素的控制十分必要。
目前的挑战与出路
l 主要的挑战：人口老龄化、城镇化进程加快、社会隔离、许多医疗机构缺乏结构化的医疗服务、社会差距、获得医疗的机会不平等。
l 可能的出路：加强患者教育、赋权、自我管理和约束；培养糖尿病专科护士及患者群体的领导者，以及在医疗保健专业人员的支持下，合理运用现代信息技术等，将会给糖尿病的防治带来获益。
结语
这些研究结果，加深了我们对中国糖尿病和糖尿病并发症的流行病学的理解。开展进一步的研究，有助于协助改善公共卫生和糖尿病的治疗效果。
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第113期
本期主题：强化降压会增加高血压患者的慢性肾病风险吗？--来自SPRINT和ACCORD研究的二次分析
研究背景
高血压与中风、心力衰竭、猝死、终末期肾脏疾病以及众多疾病导致的死亡密切相关。许多指南，包括2017美国心脏病学院和美国心脏协会血压指南，都建议高血压患者，尤其是伴有糖尿病的患者，严格控制收缩压。然而, 目前还不清楚收缩压的大幅降低，是否会增加这类人群慢性肾脏疾病的发病率。
收缩压干预研究（Systolic Blood Pressure Intervention Trial, SPRINT）是在非糖尿病患者中，比较强化降压（目标收缩压 < 120mmHg）与标准降压（目标收缩压 < 140mmHg）的效果。
结果显示：经过平均3.6年的随访，与标准降压组相比，强化降压组患者的主要心血管事件和全因死亡风险分别显著降低25%（P<0.001）和27%（P=0.003）。同时，强化降压组患者的慢性肾病发生率是标准降压组的3.5倍（1.21 vs. 0.35%/年； 风险比：3.49；P<0.001）1-3。
糖尿病心血管风险控制行动研究（The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes, ACCORD）中的血压试验（BP Trial）是在2型糖尿病患者中，比较强化降压和标准降压带来的影响。经过平均4.7年的随访，与标准降压组相比，强化降压组主要心血管复合终点事件并没有显著减少，且强化降压组患者的平均eGFR在最终随访时显著低于标准降压组（74.8 vs. 80.6 mL/min/1.73 m²）4,5。
研究摘要
2018年7月，Srinivasan Beddhu等人发表在Lancet Diabetes Endocrinol上的一篇文章针对上述两项研究进行了二次分析，探讨强化控制收缩压对慢性肾病的影响，并比较这两项研究的差异6。
二次分析纳入SPRINT和ACCORD-BP研究中，基线时无慢性肾病的受试者（分别为6715人和4311人），即 eGFR均大于等于60mL/min per 1.73 m²。与没有糖尿病的SPRINT研究人群相比，ACCORD-BP研究人群更年轻，女性更多，并且有较高的 BMI、eGFR 和蛋白尿值。两研究基线血压及降压药的数量无明显差异（图1）。
主要结果
l 肾小球滤过率(eGFR)
对ACCORD-BP研究的eGFR分析结果显示，在前12个月中，强化降压组与标准降压组的eGFR都出现了急剧下降，但强化降压组下降更显著[平均下降值为–11.6 vs. –5.5 mL/min/1.73 m², 95% CI分别为 (–12.4~–10.9)和(–6.5~–4.7); p<0.0001]。
在第12个月至第36个月，平均eGFR降低在强化降压组和标准降压组分别为–5.1和–3.7 mL/min/1.73 m² (p=0·009)。
在36个月至60个月，两组间的平均eGFR下降水平相似[分别为–1·5和–2·0 mL/min/1·73 m², 95% CI分别为(–2·4~–0·7)和(–2·8~–1·2); p=0·43] （图2）。由于SPRINT研究未有类似数据，因此没有对SPRINT研究进行相似分析。
l 慢性肾病发生率
在慢性肾病的发生方面，SPRINT 研究各组均低于ACCORD-BP研究。随访期间，ACCORD-BP研究中，2149名强化降压的受试者里有333人（15%）发生慢性肾病事件，2162名标准降压者里有160人（7%）发生；SPRINT研究中，3349名强化降压者中有127人（4%）发生慢性肾病，3367名标准降压者里有37人（1%）发生（图3）。
第三年时，ACCORD-BP研究中，慢性肾病的累积发病率在强化降压组与标准降压组分别为10%和4.1% (图4A)，绝对风险差值为5.9% (95% CI 4.3~7.5)（ 图4B）具有显著统计学意义（p=0.0001）。
SPRINT研究中，慢性肾病的累积发病率在强化降压组与标准降压组分别为3.5%和1.0% (图4A)。绝对风险差值为2.5% (95% CI 1.8~3.2) （图4B），具有显著统计学意义（p=0.0001）。
ACCORD-BP研究中，整个研究期间，强化降压组与标准降压组慢性肾病发病率分别为3.69和1.62/100人/年；SPRINT研究分别为1.21和0.35/100人/年 (图4C)。尽管ACCORD-BP研究的发病率更高，但SPRINT研究中，患者的慢性肾病风险更高。(HR 3.49, 95% CI 2.42~5.03 vs. 2.29, 1.89~2.76; p=0.037) ( 图4D)。
l 尿白蛋白与肌酐比值(ACR)
尿白蛋白是诊断慢性肾病的重要指标，尿白蛋白与肌酐比值（Albumin creatinine ratio，ACR）测定能够可靠的反映24小时尿白蛋白量，是用于监测尿白蛋白排出情况的一种可靠方法7。研究者按ACR＜3.4或≥3.4mg/mmol分别对两项研究中强化降压和标准降压组慢性肾病的发病率进行了划分。发现基线ACR≥3.4mg/mmol时，上述差异更为显著。
研究结论
无论高血压患者有无2型糖尿病，强化降压治疗均会增加其慢性肾脏病的风险，对2型糖尿病患者来说更是如此。
这项研究提示我们，在2型糖尿病患者控制血压时，虽然有数据证实强化治疗在心血管死亡以及全因死亡等方面有所获益，但需要密切关注慢性肾病情况。强化血压对于慢性肾病以及其它疾病风险的影响尚需进一步观察。
参考文献：
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