病历摘要
患者男性，18 岁，因“持续蛋白尿20个月”于2002年8月入院。
患者于2001年1月出现无症状蛋白尿，当时测血压130/90 mmHg，尿常规：尿蛋白(++)，尿蛋白定量2.55g/24h，尿沉渣红细胞3万/ml，肾功能正常。给予雷公藤多甙等治疗1年，尿蛋白持续存在。入院前门诊查24小时尿蛋白3.65 g/d，尿红细胞阴性。患者自幼肥胖，12岁起血压偏高；病程中无夜尿增多、肉眼血尿，也无不规则发热、皮疹、关节痛、腹痛或黑便。无肥胖、糖尿病、高血压家族史，无长期饮酒史。
入院查体 体温36.2 ℃，脉搏75次/min，呼吸14 次/min，血压140/90 mmHg，体重98.7 kg，身高182 cm，体质指数(BMI) 29.8 kg/m2。；发育正常但肥胖。全身皮肤、黏膜无黄染，未见皮疹、皮肤瘀点、瘀斑。双眼睑无水肿，巩膜无黄染。颈静脉无怒张，甲状腺无肿大。心肺检查正常。腹平软，全腹无压痛、反跳痛，未及异常包块，肝、脾肋下未及，肝、肾区无叩痛，移动性浊音(-)，未闻及血管杂音。双下肢无水肿；双侧膝反射正常，病理反射未引出。眼底检查未见异常。
实验室检查 尿液检查：尿蛋白定量3.01 g/24 h(正常值<0.4 g/24 h)，尿蛋白谱：大分子17.2%，中分子76.3%，小分子6.5%，尿C37.44mg/L，尿α2m 2.43 mg/L，尿沉渣红细胞0.8万/ml(正常值<1万/ml)。肾小管功能：尿NAG酶 20.3 U/g.Cr(正常值<16.5 U/g.Cr)，尿RBP 4.94 mg/L(正常值<0.5 mg/L)；禁水13 h 尿渗透压870 mOsm/ kg?H2O (正常值>800 mOsm/kg.H2O)，尿糖阴性，尿尿酸< 500 mg/24h。肾小球滤过率(Ccr)109 ml/min。
血液检查 Hb 157 g/L，WBC 6.4×109/L，N 0.62，L 0.28，PLT 286×109/L 。白蛋白44.7 g/L，球蛋白21.9 g/L，丙氨酸转氨酶120 U/L，天冬氨酸转氨酶46 U/L，尿素氮 4.4 mmol/L，血清肌酐0.77 mg/dl，血尿酸689μmol/L，胆固醇6.8 mmol/L，甘油三酯3.12 mmol/L，HDL-C 1.5 mmol/L；LDL-C 4.38 mmol/L，apoA-1 1.63 g/L，apoB 1.28 g/L，C反应蛋白<3.8 mg/L。糖化血红蛋白4.3 %，空腹血糖4.0 mmol/L，餐后2 h 血糖6.1 mmol/L，糖耐量试验：空腹血糖5.1 mmol/L，2h血糖7.1 mmol/L 。空腹：胰岛素20.8 mU/L(正常值5～20 mU/L)，C肽 1.15 nmol/L(正常值0.26～1.15 nmol/L)，游离胰岛素17.7 mU/L(正常值5～20 mU/L)。自身抗体及可提取性核抗原(ENA)多肽抗体谱、抗中性粒细胞胞浆抗体均阴性。免疫球蛋白及补体，乙肝、丙肝标志物均阴性。
影像学检查 双肾B 超：左肾116 mm×51 mm×56 mm；右肾105 mm×48 mm×54 mm，双肾体积增大，结构正常。心电图：窦性心律，左心室高电压。肝胆胰脾B超示脂肪肝。X线胸片检查未见异常，心影无增大。
肾活检病理结果(图1，图2) 光镜下见1条皮髓组织，共12个肾小球，1个球呈节段硬化性改变。 所有肾小球体积均明显增大，正切肾小球表面积在36038～41015 μm2(正常值20561±974μm2)，细胞数120～130 个/球，系膜区轻度增宽，少数系膜区中度增宽，系膜细胞、基质增生，血管袢开放尚好。肾小囊囊壁增厚、节段分层，1个小球囊壁分层明显。小管-间质病变轻至中度，可见散在小管基膜增厚，部分小管浊肿、肥大，灶性小管萎缩，管腔中可见蛋白管型，间质小灶性细胞浸润。血管未见异常。免疫荧光检查：IgM 少量，呈颗粒状分布于肾小球系膜区及血管袢。
图1 肾小球体积普遍增大 (PAS,400)
图2 肾小球体积增大伴局灶节段硬化 (PASM,400)
治疗及转归 根据患者的临床表现及上述检查结果，初步诊断为肥胖相关性肾病，即嘱患者控制饮食、增加运动，同时给予血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体拮抗剂(ARB)及炎黄保肾胶囊(大黄酸制剂)。治疗5个月后门诊随访，患者体重下降至90 kg，BMI 27.2 kg/m2，尿蛋白降至1.43 g/24 h，血压 132/80 mmHg，转氨酶恢复正常，血脂降至正常范围，尿酸465 μmol/L。治疗1年后门诊随访患者体重下降至86 kg，BMI 26 kg/ m2，血压 120/75 mmHg，尿蛋白降至0.62 g/24 h，转氨酶仍正常，血脂正常。治疗2年后门诊随访，患者体重下降至82 kg，BMI 24.8 kg/m2，血压 115/61 mmHg，尿蛋白完全转阴，肾功能正常，尿酸471 μmol/L。患者近2年BMI和尿蛋白变化见表1；血压、肝功能的变化见表2。
诊断分析
患者为18岁男性，具有以下临床特点： ①自幼体形肥胖，BMI 超过肥胖标准，伴高血压； ②存在明显的脂质代谢异常，突出表现为血甘油三酯、LDL 升高； ③空腹及餐后血糖均在正常范围，糖耐量试验正常但伴有高胰岛素血症； ④血尿酸明显升高； ⑤有大量蛋白尿，但临床上却无明显水肿及低蛋白血症，尿蛋白谱以中分子为主，不伴镜下血尿，肾小管功能检查基本正常； ⑥肾活检病理提示明显的肾小球体积增大伴一处节段硬化性改变，免疫荧光检查免疫复合物沉积很少，仅为IgM；⑦肝脏表现为脂肪肝和肝酶升高。
患者临床表现为肥胖、高血压、蛋白尿，病理改变突出地表现为肾小球体积增大，仅有一个肾小球伴节段硬化性改变。需考虑以下一些疾病：
1. 糖尿病肾病
患者除肥胖外，存在明显的胰岛素抵抗综合征，但空腹、餐后血糖，糖化血红蛋白，糖耐量试验均正常，糖尿病诊断不成立。因此，由糖尿病所致肾小球肥大的可能性亦不存在。
2. 高血压引起的肾脏损害
患者血压偏高多年，虽然尿蛋白在2～3 g/24 h，但尿蛋白谱分析显示以中分子为主，尤其是反映肾小管间质损伤的指标(尿NAG酶、尿RBP、尿渗量)接近正常。眼底检查和心电图改变亦不符合高血压Ⅲ期的改变。特别是肾活检病理检查并未见高血压所致肾脏损伤的特征性血管病变及肾小球缺血性改变。故不支持高血压所致肾脏损伤。
3. 特发性局灶节段性肾小球硬化
特发性局灶节段肾小球硬化(FSGS)的临床表现为肾病综合征，常有明显的水肿、脂质代谢紊乱，对治疗反应差，并较快进展到肾功能不全。病理上有局灶性肾小球体积增大，肾小球大小不一，节段病变明显。本例患者有大量蛋白尿，但无水肿，病理上主要表现为肾小球体积普遍增大，经降低体重等治疗后尿蛋白转阴，预后良好，不支持特发性FSGS的诊断。
4. 肥胖相关性肾病
患者自幼肥胖，入院时BMI 29.8 kg/m2，有脂质代谢异常、脂肪肝和胰岛素抵抗，因此，肥胖症诊断成立。临床上有大量蛋白尿，但无明显的水肿，肾功能稳定。病理改变虽然有一处节段硬化性病变，但主要以肾小球体积增大为主。且随访资料表明，患者在控制体重，纠正代谢紊乱和胰岛素抵抗，及采用ACEI和ARB治疗后取得了显著的疗效，2年后患者尿检蛋白完全转阴。临床病理及预后均符合肥胖相关性肾病。
最后诊断： 肥胖症 肥胖相关性肾病
病例讨论
近年来，人们已认识到肥胖可以引起肾脏损害，并命名为肥胖相关性肾(ORG)。但目前对该病的治疗效果及远期预后尚缺乏充分的认识。
典型的肥胖相关性肾病临床表现为肾病性或非肾病性蛋白尿，少数患者合并镜下血尿，部分患者伴有肾功能不全，可缓慢进展至终末期肾脏病(ESRD)。Kambham 等研究发现，与特发性FSGS患者相比，ORG发病年龄较大，较少进展至ESRD，虽然有大量蛋白尿，但水肿、低蛋白血症发生率较低，血清胆固醇水平、蛋白尿严重程度均低于特发性FSGS。
肥胖相关性肾病的病理类型主要分为二种：局灶节段性肾小球硬化伴肾小球体积增大(O-FSGS)或仅表现为肾小球体积增大(O-GM)。O-FSGS病理形态常为“经典型”局灶节段硬化。 O-GM病理改变主要是肾小球体积弥漫性增大，无球性或节段性肾小球硬化，少部分患者可出现轻度的脐部病变，其改变与本例患者相似。这二者在临床表现上无明显差别。
肾小球肥大是本病病理形态学改变的基础，其发病机制可以归结为如下几个方面：肾脏血流动力学改变(肾脏高滤过、高灌注)、胰岛素抵抗、交感神经系统(SNS)激活及肾素血管紧张素系统(RAS)活化。
生理研究证实，肥胖患者肾血流量(RPF)及肾小球滤过率(GFR)都升高，分别比对照组增加31%及51% ，导致肾小球滤过分数增高， 且肾血流量增加幅度和体重明显相关。高胰岛素血症增加了肾小球对白蛋白的通透率，高胰岛素血症还能增加肾小管对水钠和尿酸的重吸收，引起高血压和高尿酸血综合征。肥胖患者多伴有胰岛素抵抗群，临床上突出表现为游离脂肪酸增加，高胰岛素血症，脂肪代谢异常，内皮细胞功能紊乱，高尿酸血症以及皮质激素水平异常。胰岛素能刺激多种细胞因子，如胰岛素样生长因子(IGF-1)和IGF-2，进一步加重了肾小球肥大的发生。
ORG肾组织免疫荧光沉积特点为寡免疫复合物，主要为非特异性的IgM 沉积，这也提示免疫因素并未参与ORG的发生，因此血流动力学因素可能在其中起了主要作用，这也解释了为何ORG患者足突细胞损伤的程度、蛋白尿出现速度、尿蛋白的量及选择性等均较原发性FSGS 患者轻。当然也有研究者认为ORG患者蛋白尿出现较缓慢，机体能充分代偿以平衡蛋白丢失，其低蛋白血症程度相对较轻，严重水肿也比较少见。肥胖患者常常伴血生长激素(GH)水平升高，GH 不仅可以导致胰岛素抵抗，作为一个促进蛋白质合成的激素，GH 还能促进体内蛋白质合成。另外，有研究者认为免疫性肾脏疾病导致肾病综合征，其低蛋白血症的发生与某些细胞因子引起肝脏合成功能下降有关。鉴于肥胖患者多有高生长激素血症，在其发病过程中免疫因素占的比重较小，因此ORG患者虽然有较多的蛋白尿，但其低蛋白血症并不明显。
肥胖患者的肾脏几乎被包膜下的脂肪紧紧包裹，部分脂肪渗入肾窦，理论上，这两者构成了对肾脏的机械压力，从而导致肾组织局部缺氧。部分肥胖患者同时合并有睡眠呼吸暂停综合征(SAS)， 肥胖相关性SAS患者可出现低氧血症、高碳酸血症及全身静脉压升高。即使没有明显睡眠呼吸暂停，因睡眠呼吸异常导致缺氧，也可引起肾小球毛细血管血流动力学障碍。缺氧是诱导促红细胞生成素(EPO) 和血管内皮细胞生长因子(VEGF)产生增加的重要因素，VEGF 的分泌增多亦可增加肾小球通透性，导致和加重蛋白尿。此外，EPO 增加引起血红蛋白升高则加重了血液黏滞度从而进一步加重了缺氧。
基于上述ORG发病机制，肥胖相关性肾病的治疗应该把握两个基本点：(1)控制代谢紊乱；(2)纠正肾脏局部存在的血流动力学异常。治疗的关键在于控制肥胖，减轻体重，纠正代谢紊乱。方案包括饮食控制(低热量饮食)，适量运动(间歇运动)及培养良好的生活方式。本例患者治疗后体重下降明显，BMI 恢复至正常水平，与此同时，尿蛋白也逐渐下降至完全正常。本例患者取得如此良好的疗效还与采取逆转胰岛素抵抗的措施有关，解放军肾脏病研究所通过一系列体内和体外研究，在充分证实大黄酸减少蛋白尿、减轻肾组织损伤、延缓糖尿病肾病进展的基础上，进一步证实了大黄酸具有逆转胰岛素抵抗，调节细胞糖代谢异常，拮抗TGF-β，保护内皮细胞功能等作用。正是基于上述研究，本例患者在诊断明确后辅用大黄酸治疗，疗效令人满意。
ACEI和ARB 已被证实可以降低肾小球滤过压，减轻高滤过，改善胰岛素抵抗而不影响脂质代谢，并能对心脏、肾脏等器官提供保护作用。Praga 等给予ORG患者为期一年的低热能饮食，结果患者体重下降了12% ，尿蛋白减少超过80% ，而另一组用卡托普利的ORG患者，治疗终点尿蛋白下降大于70% ，但作者认为体重增加可能会抵消ACEI 的治疗效果。本例患者在诊断明确之后，在饮食控制的同时接受ACEI、ARB 和中药大黄酸制剂，随访2年，体重明显减轻，肝功能及血脂正常，血压下降至正常，尿蛋白完全转阴，再次证实了其发病环节中非免疫因素所占的主导地位。
小 结
2010年5月24日，《美国肾脏病学会临床杂志》（Clin J Am Soc Nephrol）在线发表了刘志红院士等的一篇文章，阐述了体质指数（BMI）与蛋白尿间的关系。本报特邀刘志红院士等就其对ORG系列研究的精华内容进行了介绍。
中国ORG现状：年轻化且呈流行趋势
笔者所在研究所的资料显示，ORG的肾活检检出率从2002年的0.62%升高至2006年的1.0%。
在2002-2006年间，于本研究所经肾活检确诊为ORG的患者共90例。经系统回顾和分析后，笔者等发现，ORG患者多为青壮年男性，平均年龄为（37.2±9.3）岁，男女比例为2.1:1。轻度（28 kg/m2≤BMI＜30 kg/m2）、中度（30 kg/m2≤BMI＜35 kg/m2）和重度肥胖（BMI≥35kg/m2）者分别占49%、37%和14%。
患者主要临床表现为不同程度蛋白尿，其中10%为大量蛋白尿。起病时，42.2%的患者存在肾小球高滤过；由于ORG起病隐匿，22%的患者在首次就诊时即有肌酐清除率下降。
ORG的组织形态学特征是肾小球体积增大，70%合并局灶节段性肾小球硬化（FSGS），并以“经典型”节段硬化为主。
除肾脏受累外，ORG患者常同时合并多种代谢紊乱，有胰岛素抵抗、脂代谢异常和高血压者分别达88.1%、75.0%和63.1%。
与轻中度肥胖者相比，重度肥胖患者的肾小球滤过率显著升高；同时，其蛋白尿水平及大量蛋白尿发生率均显著高于前两组。
上述结果提示，在我国人群中，ORG发病率正呈快速上升趋势；该组患者以青年男性多见，主要表现为轻-中度肥胖、少量蛋白尿、代谢紊乱及肾脏高滤过；肥胖的严重程度与ORG临床表现关系密切。该研究发表于《美国肾脏病杂志》[Am J Kid Dis 2008，52 （1）： 58]。
体脂分布：与ORG发生及进展密切相关
虽然BMI是诊断ORG的重要依据，但腹部脂肪堆积对各脏器亦有明确的危害作用。为精确衡量体脂分布与ORG间关系，笔者等使用CT测量和计算了ORG患者和单纯肥胖者的腹部脂肪面积。
结果显示，100%的ORG患者表现为腹型肥胖，而单纯肥胖者中的腹型肥胖仅占78.9%；前者内脏脂肪面积约为后者的113倍。腹型肥胖导致ORG的发生风险是外周型肥胖的810倍。ORG患者的空腹血糖（P＜0.05）、胰岛素水平（P＜0.05）和胰岛素抵抗水平（P＜0.01）均显著高于单纯肥胖者。
随着内脏脂肪面积的增大，ORG患者尿蛋白排泄量、FSGS的比例均显著增加（P＜0.05）；肾小球滤过率、胰岛素抵抗程度亦随内脏脂肪面积的增大而增加（P＜0.05）。
上述结果提示，腹部脂肪的堆积与ORG的发生及进展均密切相关，其中血流动力学异常和胰岛素抵抗可能起主要作用。该研究发表于《实验和临床内分泌学及糖尿病》[Exp Clin Endocrinol Diabetes 2008，116（2）: 99]。
足细胞损伤：与ORG肾功能损伤程度相关
ORG的主要病理改变为肾小球肥大和FSGS样病变，这提示患者存在肾小球足细胞损伤。由此，笔者等进一步研究了ORG足细胞病变特点及可能影响因素。
结果显示，与正常对照相比，足细胞数目正常的ORG患者的肾小球体积显著增大，足细胞相对密度则显著下降；足细胞数目减少的ORG患者发生FSGS的比例相对较高，尿蛋白、血清肌酐水平也升高。此外，与足细胞数目正常的ORG患者相比，足细胞数目减少者的高血压发生比例（P<0.05）和空腹血糖水平（P <0.01）显著升高，胰岛素抵抗程度（P<0.05）明显增大。
多元逐步回归分析显示，空腹血糖升高是足细胞数目减少的独立危险因素。在足细胞数目减少的ORG患者中，足细胞数目的进一步减少与平均动脉压（r=-0.639，P≤0.01）及胆固醇水平（r= -0.544，P＜0.05）相关。
上述结果证实，ORG患者足细胞损伤表现为相对密度下降和绝对数目减少两种类型。肾小球体积增大导致足细胞相对密度下降和细胞间机械牵张力增加，糖、脂代谢异常进一步加重足细胞损伤，导致足细胞绝对数目减少。一旦足细胞丢失，则肾损伤趋向于向不可逆的方向发展。该研究发表于《美国肾脏病杂志》[Am J Kid Dis 2006，48（5）：772]。
肾小球基因谱：探寻ORG发病机制的源头活水
基因组研究是揭示生命活动规律、探究疾病病理生理机制、发现新事物的高效手段之一。为进一步了解ORG的发生机制，笔者等借助芯片技术对ORG患者肾小球的基因表达改变情况进行了探讨。
研究共纳入蛋白尿＞2 g/24h的ORG患者6例和性别、年龄相匹配的正常对照2名，应用商业化的人类全基因组芯片和生物信息学研究工具，分析上述研究对象肾活检组织的差异表达基因。并用实时定量聚合酶链反应（PCR）和免疫组化等方法对芯片结果进行验证。
结果显示，在ORG患者的肾小球中，脂质代谢、炎症细胞因子和胰岛素抵抗相关基因的表达发生了明显改变。
其中，上调超过2倍的脂代谢相关基因包括脂肪酸结合蛋白3、低密度脂蛋白受体、固醇调节元件结合蛋白1（SREBP 1）等；肿瘤坏死因子α及其受体、白介素6信号传导子、干扰素γ等炎症细胞因子及其下游分子的基因表达也明显增强。此外，葡萄糖转运蛋白1、瘦素受体、过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPAR γ）、血管内皮生长因子等与胰岛素抵抗相关的基因亦表达上调。
本研究提示，脂质代谢的改变、胰岛素抵抗和下游炎症信号的激活可能是ORG发生的重要原因。此研究推进了对ORG损伤机制的了解，并为治疗ORG打开了新视野。该研究发表于《内分泌学》[Endocrinology 2006，147（1）：44]。
目前，针对脂肪酸结合蛋白3等经芯片证实表达上调的基因，笔者等正在开展进一步的相关研究。
减轻体重：ORG防治的有效措施
既然ORG由肥胖引起，那么减轻体重是否可逆转或减轻ORG所致足细胞损伤？针对此问题，国际肾脏病学界并无确切答案。为此，笔者等开展了一项前瞻性观察研究。
通过饮食和运动干预，63例经肾活检证实的ORG患者在医师指导下进行体重调控。在为期2年的随访期间，患者接受规律的代谢指标和肾损伤情况检测。根据BMI变化情况，上述患者被分为减重组（BMI下降＞3%）、不变组和增重组（BMI增加＞3%）。
图 在随访2年时，患者体质指数（BMI）、甘油三酯（TG）和尿酸（UA）的变化幅度与蛋白尿转归间的联系红点代表蛋白尿缓解者，黑点为蛋白尿未缓解者
结果显示，体重干预可使有蛋白尿的ORG患者的病情得到缓解。在干预6个月后，BMI减小（平均下降8.29%）的患者共有27例，蛋白尿平均减少35.3%。在24个月后，共有48例患者完成了随访，其中BMI减小者（平均下降9.20%）仍为27例，而尿蛋白则平均减少51.3%。与之相对，BMI增加者的尿蛋白平均增加28.8%。尿蛋白缓解率与体重下降和代谢紊乱的改善程度密切相关（上图）。治疗期间患者的肾功能无明显变化。
在体重下降的同时，患者的血清甘油三酯、尿酸、收缩压和舒张压也分别下降17.07%，4.86%，7.44%和9.50%。相关性分析显示，蛋白尿与BMI、血清甘油三酯、尿酸水平相关。多因素回归分析显示，BMI变化是蛋白尿的独立预测因素（P＜0.01）。
本研究证实，在ORG患者中，BMI下降与尿蛋白缓解密切相关，说明体重干预是ORG治疗的有效措施。该论文2010年5月24日在线发表于《美国肾脏病学会临床杂志》（Clin J Am Soc Nephrol）。
对ORG患者进行更长期随访，观察体重干预对肾功能的保护作用，进一步阐明ORG的发病机制，采取更有效治疗干预，将是下一步主要研究方向。
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