卵圆孔未闭与不明原因卒中的是非之争

　　第二军医大学附属长海医院 秦永文 李长永 来源：365心血管网

流行病学资料显示，卵圆孔未闭（Patent foramen ovale，PFO）在成年人群中的发病率大概在25％左右。而与普通人群相比，不明原因卒中（cryptogenic stroke，CS）患者中PFO发病率为40％，这就提示至少有一部分CS的发病机制是因为一直存在的PFO，以致右心系统的血栓经PFO进入左心系统导致血栓栓塞。目前，临床上主要采用药物治疗和封堵治疗来降低合并PFO的CS患者的卒中复发率。
　　美国FDA最早批准数种药物用于预防PFO合并CS患者卒中的再发，包括阿司匹林、双嘧达莫、氯吡格雷、华法林，这其中研究的比较多的是华法林和阿司匹林。但目前的临床研究结果显示，对于这两种药物在预防PFO患者CS再发方面的效果并无明显差异。WARSS（Warfarin-Aspirin Recurrent Stroke Study）是第一个开展的比较阿司匹林和华法林两者在预防卒中再发作用方面的随机对照临床试验，共将2206名PFO合并CS的患者被分至不同药物组，第1组采用华法林治疗（目标INR 为1.4-2.8），第2组采用阿司匹林治疗（325mg/日），结果显示两组患者随访2年的卒中发病率分别为17.8％、16.0％，主要出血事件发生率分别为2.22％、1.49％，预防卒中再发的效果和严重出血并发症发生率均无统计学差异。随后的一项随机对照试验PICSS（The PFO in Cryptogenic Stroke Study）是WRASS试验的后续研究，它对患者是否合并PFO进行了分层，发现对于PFO合并CS的患者，接受华法林和阿司匹林治疗的2组病人其2年终点事件发生率（包括缺血性卒中和死亡）分别为16.5％、13.2％，无统计学差异。因此表明阿司匹林或华法林均会降低卒中再发率，但哪种药物更有优势却没有足够证据支持。鉴于华法林的出血风险相对较高，目前，AHA和ESC的治疗指南中均推荐阿司匹林作为PFO合并CS的患者预防卒中再发的首选治疗。
　　除了药物治疗外，临床医师也对介入治疗在PFO合并卒中的预防方面也进行了大量研究。早在1992年封堵器介入治疗首次用于PFO合并CS的患者预防卒中再发。Kutty等在一项非随机对照试验中对216名PFO合并CS的患者使用CardioSEAL封堵器实施介入治疗，他发现封堵后的卒中、TIA年复发率分别为0.9％、2.5％。一项荟萃研究共纳入了10项临床试验共1355名PFO合并CS的患者，结果显示，不同试验中患者接受封堵器介入治疗后1年内卒中和TIA总的复发率为0％-4.9％。而就介入治疗的安全性而言，封堵器介入治疗的并发症发生率也已经控制在可以接受的范围，常见的并发症包括血管损伤、心脏穿孔、空气栓塞、早期和晚期封堵器表面血栓形成、房性心律失常等，这些并发症均可能是卒中再发的危险因素。然而必须指出的是，不同封堵装置的并发症发生率存在很大差异，因此装置的选择很重要，装置本身的缺陷可能会掩盖封堵器介入治疗策略带来的益处。目前用于PFO封堵的装置主要有：CardioSEAL、STARFlex、Gore Helex、Amplatzer PFO/ASD occluder。一项随机对照试验比较了这几种装置的治疗效果，结果发现CardioSEAL STARFlex occluder的表现较不尽人意，其30天封堵器血栓发生率为3.6％，其它均无血栓发生；围手术期房颤发生率为5％，高于其它2种的1.1％；严重残余分流发生率为13％。多项荟萃分析证实封堵器介入治疗PFO减少卒中再发的效果至少不劣于药物治疗。CLOSURE I试验是第1个评估封堵器介入治疗与药物治疗的随机对照试验，这是一个优效性试验，开展的初衷是证明封堵器比药物治疗有优势。它纳入了909名PFO合并CS的患者，第1组（447名）采用封堵器介入治疗（CardioSEAL STARFlex occluder装置），第2组（462名）采用药物治疗（口服阿司匹林325mg，或口服华法林使目标INR在2.0与3.0之间，或阿司匹林81mg与华法林合用），终点事件为2年内卒中、短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）和神经学原因死亡。试验发现2组患者总的终点事件发生率分别为5.5％、6.8％，其中卒中再发率分别为2.9％、3.1％，TIA再发率分别为3.1％、4.1％，以上结果均无统计学差异（P=0.30）。试验未能证实封堵器介入治疗的优效性，研究者们对此做出了解释，这个试验中采用的是CardioSEAL STARFlex occluder装置，相比于其它2种装置，这种装置有较高的并发症发生率，如血栓形成、较大残余分流和围手术期房颤等，装置的缺陷可能会掩盖封堵器介入治疗方式的优势。另外，CLOSURE I试验的纳入标准存在不合理之处，一部分纳入的患者存在其它更为明确的卒中发生机制，PFO可能只是一个“旁观者”，对这些患者实施封堵器介入治疗显然无法降低其卒中再发率，由此导致的混杂偏倚对实验结果造成影响。其它3项随机对照试验包括正在进行的PC、The REDUCE以及RESPECT 试验。特别是今年在新英格兰杂志公布的RESPECT试验结果引起了更多的争论 ，RESPECT(对PFO封堵术与现行标准治疗后复发性卒中的随机化比较评估)研究从美国和加拿大的69家医院招募了980例隐源性缺血性卒中患者，随机分组，采用AMPLATZER封堵器实施PFO封堵术，或者仅给予药物治疗。在平均2.6年的随访期间，共发生25例主要终点事件，全部为非致死性缺血性卒中。其中9例卒中来自封堵术组，16例发生在药物治疗组。差异不显著。然而，按治疗方案分析和完成治疗分析的结果显示，PFO封堵术在预防复发性卒中方面优于单纯药物治疗。由此可见，目前公布的这些随机对照试验的结果可能并不能解决有关PFO封堵术的争议。
　　鉴于上述试验结果，不少专家认为PFO合并CS的患者反复发生卒中可能存在多方面的未知的病理生理机制，反常栓塞可能只是一部分患者发生卒中的机制，在另外那些患者，其可能只是“旁观者”。因此，如果可以确定哪些PFO亚群易发反常栓塞，也就是说这些PFO亚群发生卒中的机制更有可能是反常栓塞，那么这些亚群可能从封堵器介入治疗受益更多。反过来说，我们在推荐封堵器介入治疗用于某些亚群PFO的同时，也应该想到另外一些亚群的患者发生反复卒中的机制可能并不是反常栓塞，对于这些患者封堵器介入治疗可能不如药物治疗有效。PFO易发反常栓塞的危险因素并非很容易确定，有些尚待证实的危险因素包括PFO直径较大、老年、易栓状态、发现深静脉血栓和某些合并症如房间隔膨胀瘤（atrial septal aneurysm，ASA）、小房缺、过大的腔静脉瓣、Chiari strands、G20210A FII基因多态性和factor V Leiden基因变异。其中研究较多的是合并房间隔瘤、PFO直径大小和年龄。
　　现行指南仍推荐阿司匹林作为PFO合并CS的患者预防卒中再发的首选治疗策略。从目前研究来看，尽管未能证实封堵器介入治疗比药物治疗有优势，但前者是一种更为积极的干预策略，目前已经证实其在PFO合并CS的患者预防再发卒中方面安全有效。在许多中心已经广泛开展，它可以用于PFO合并CS的患者的二级预防，也可以用于未发生卒中但存在可能高危因素的PFO患者的一级预防。