猝死相关离子通道病的临床与心电学特点

    北大第一医院 吴林  来源：365心血管网

心脏离子通道病主要为先天性异常，是由于编码离子通道蛋白质的基因异常导致离子通道功能障碍而引起的一系列以心律失常为特征的疾病，合并的恶性室性心律失常可以引起严重的血流动力学异常、心搏骤停及猝死。离子通道病引起的猝死占总猝死人数的5％～10％，发病率虽然不高，明显低于缺血性心脏病（占80％）和肥厚型心肌病（占10％～15％），但因患者无明显心脏结构异常即平时所谓的“正常”人，其造成的心搏骤停及猝死的后果严重，临床应予充分的重视。

　　离子通道病通过影响心肌细胞动作电位除极和复极过程的离子流动造成心脏电生理学异常，诱发恶性室性心律失常而导致患者意识丧失以至猝死。合并的恶性心律失常类型包括单形性持续性室性心动过速（室速）、多形性室速和心室颤动（室颤）。室颤可为离子通道病的初发表现，也可以由单形性或多形性室速发展而来；单形性室速多与钠通道失功能（loss-of-function）导致峰钠电流幅度降低及心室内缓慢传导有关；多形性室速则常发生在动作电位时程（APD）或QT间期延长的心脏，又称为尖端扭转型室速（TdP），与心室肌复极时间延长及离散度（跨膜离散度或逐搏变异性）增大导致折返环路的形成有关，同时存在的触发激动可启动多环路的折返，也可见于短QT综合征、儿茶酚胺敏感性多形性室速等。下面概述常见的离子通道病及其合并的心律失常。

1 长QT综合征（LQTS）

　　LQTS是指心电图QT间期延长，T波异常，易发生室性心律失常尤其TdP、晕厥和猝死的一组综合征。根据病因，分为遗传性LQTS和获得性LQTS。

　　（1）遗传性LQTS：遗传性LQTS有13种，称为LQT1～13。其中，两种与常染色体隐性遗传有关，称为JLN1 和JLN2。临床最常见的LQTS是1、2和3型，占90％。遗传学上分别是由于缓慢激活的延迟整流钾电流（IKs，LQT1，占LQTS的50％～60％）和快速激活的延迟整流钾电流（IKr，LQT2，占LQTS的20％～30％）功能的降低及延迟钠电流增大（late INa，LQT3，占LQTS的5％～10％）引起的。

　　（2）获得性LQTS：①药物性LQTS：具有Ⅰa类和Ⅲ类作用的抗心律失常药；非心脏科用药，如抗生素、抗过敏药、抗精神病药、抗真菌药等。②电解质失衡：如低钾血症、低镁血症及低钙血症等。③毒素：如可卡因、有机磷化合物等。④严重心动过缓：如病窦、甲状腺功能低下等。⑤其他：如心肌缺血、人类免疫缺陷病毒（HIV）感染等。

1.1 临床表现及心电图特征　晕厥或猝死常由TdP引起，与复极时间延长造成心肌内复极离散度增大有关，常见于缓慢心率和心搏长间歇之后。LQT1型常在交感神经过度兴奋时发病；心电图特点为QT间期延长，T波幅度高，且基底部宽。LQT2型常在缓慢心率或长间歇之后发生；心电图特点为T波低平，出现U波。LQT3型常在夜间无明显交感神经兴奋时发病，易发生夜间猝死；心电图表现为ST段延长，T波窄而高尖（图1）。

1.2 诊断标准　主要依据家族史、不明原因的晕厥和心电图QTc延长。对于QTc处于临界值的患者（0.44 s＜QTc＜0.47 s），需进一步做运动试验及动态心电图检查，以掌握尽可能多的患者信息。

1.3 治疗原则　首选β阻滞剂，用量要足，需要长期或终身服药；应用过程中应评价疗效；在使用β阻滞剂时，需考虑安装心脏起搏器预防窦性停搏或心动过缓；可经胸腔镜进行左心交感神经切除术（LCSD）；对于获得性LQTs，应尽可能地纠正可逆的影响复极的因素，选择性延迟钠电流阻滞剂或ⅠB类抗心律失常药对LQT3有效，对LQT2也有部分疗效。

2 短QT综合征（SQTS）

　　SQTS是指遗传性因素造成基因突变而引起心电图QT间期过短，并伴发恶性室性心律失常的一组病症。SQTS是一种心肌离子通道病，三种单基因突变分别引起外向钾电流IKr、IKs和IK1增强，从而导致QT间期缩短。

2.1 临床及心电学特点　主要包括：①心电图上ST段近乎消失，心率变化时QT间期变化不明显，合并T波高尖窄，甚至不对称（图2），排除继发性的QT缩短。②可无症状，或有头晕、心悸、晕厥、猝死，合并的心律失常包括心房颤动（房颤）、室速和室颤。③无器质性心脏病证据。④多呈家族聚集性，与年龄、性别无明显关系。

2.2 诊断标准　是比较罕见的临床综合征。目前没有统一的诊断标准，基因诊断还未纳入诊断标准。根据目前的共识，判定短QT间期常用的方法有：心率校正的QT间期，将QTc间期稳定≤300 ms规定为短QT间期；QT间期预测值：使用Rautaharju公式[QTp = 656 /（1 +心率/100）]计算出QTp，可能对2.5％的正常人群误诊。无论使用哪种方法，判定短QT间期还需要同时排除引起QT间期缩短的可逆性因素，结合病史和家族史中房颤、室速、室颤或猝死的情况，做出综合诊断。

2.3 治疗原则　植入式心律转复除颤器（ICD）是最有效的治疗手段。药物治疗中奎尼丁（quinidine）可阻滞IKr和IKs，延长有效不应期（≥200 ms），使QT间期恢复正常并预防室性心律失常；D-索他洛尔（D-sotalol）对除SQT1外的其他型SQTs有效；普罗帕酮（propafenone）可治疗SQTs合并房颤，预防房颤的发生，不影响QT间期。导管消融对SQTs合并的多发室速和室颤有一定疗效。

3 J波综合征

3.1 心电图　J波（或称Osborn波）是紧随QRS波群之后的圆顶状或驼峰状电位变化。J波综合征的心电学改变包括了目前常见的Brugada综合征以及早期复极综合征的心电学变化，可能合并特发性室颤和猝死，可存在于有内在心电异常的正常人中，也可见于严重心肌缺血和心肌梗死的患者。其离子流机制主要是瞬时外向钾电流（Ito）相对增加，其它离子流如钠、钙以及IKATP电流也参与，合并的心律失常的机制是触发活动。

3.2 Brugada综合征　Brugada综合征是一种遗传性心脏离子通道病，其特征包括：心脏结构正常；ECG V1～V3导联特征性ST段下斜型或马鞍型抬高；可伴恶性心律失常引起晕厥及猝死。在心脏性猝死中占4％～12％，在无器质性心脏病猝死中占20％～60％。男女比例8:1，发病年龄30～40岁，东南亚地区发病率较高。Brugada综合征是常染色体显性（不完全外显）遗传，15％无家族史。致病基因是SCN5A 基因编码的钠通道α亚单位异常，导致钠通道表达下降和失活增快。也可能与其他离子通道导致Ito、IKATP、Na-Ca交换电流异常有关。

3.2.1 Brugada综合征临床与心电学特点　心电图表现分为3型，可伴室性心律失常。①Ⅰ型：“穹窿型”ST段抬高＞0.2 mV，J波抬高，T波倒置，ST段与T波之间很少或无等电位线。②Ⅱ型：J波幅度＞2 mm，ST段下斜型抬高；T波正向或双向，ST段呈马鞍型。③Ⅲ型：ST段抬高＜1 mm；可为“穹窿型”或“马鞍型”或两者兼有（图3）。

3.2.2 诊断标准　心电图改变是必要条件，遗传学检测是金标准（但阳性率不高），建议如下：

　　（1）Ⅰ型：V1～V3至少一个导联出现Ⅰ型ST段抬高，且伴有下列情况之一。①有心电学记录的室颤，多形室速，心脏性猝死家族史（＜45岁）；②家族成员中Ⅰ型心电图改变；③电生理检查可诱发室速或室颤（但最近的研究表明，电生理检查中诱发室速或室颤对患者再次发生心脏事件无价值）；④晕厥或夜间垂死呼吸。

　　（2）对于Ⅱ和Ⅲ型心电图者，经钠通道阻滞剂进行激发试验药物阳性者，如有上述临床表现可诊断Brugada综合征。如无上述临床症状仅有特征性心电图改变不能诊断为Brugada综合征，只能称为特发Brugada综合征样心电图改变。

　　3.2.3 治疗原则　在非药物治疗中，ICD是唯一有效的治疗方法，针对室性期前收缩的导管消融可能预防室速和室颤。在药物治疗中，禁用多数Ⅰ类抗心律失常药；胺碘酮（amiodarone）和β阻滞剂无效；奎尼丁治疗有效，但需较大剂量。

3.3 早期复极综合征

3.3.1 心电图特征及基因学基础　早期复极综合征和Brugada综合征心电图表现均以J点异常为主。早期复极综合征与3个基因突变有关，但测试的总体阳性率小于10％。首先认识到的是KCNJ8 （编码ATP敏感的钾通道），其次是编码心脏L型钙通道的CACNA1C 、CACNB2b 和CACNA2D1 ，后来发现SCN5A 突变与早期复极综合征亦有关。

3.3.2 流行病学　在普通人群中2％～5％的个体会出现早期复极综合征（在两个邻近导联J点抬高0.1 mV），最常见于年轻人、运动员和男性患者，使用更严格的标准（两个邻近导联J点抬高大于0.2 mV）时则为0.3％～0.8％。近年来研究表明，早期复极综合征可发生在无潜在器质性心脏病者且与心脏猝死明显相关，原因主要是交感神经和迷走神经活动的变化导致除极异常。

3.3.3 体表ECG表现　2个邻近导联J点抬高且有与ST段抬高相关的显著性T波，猝死患者的J波常出现在下壁导联。J 波的大小和J点抬高对心率的变化敏感。

3.3.4 治疗　对出现晕厥、有心脏猝死家族史和心电图显示早期复极综合征的高危患者应紧密随访，监测动态心电图以及评估潜在的合并的器质性心脏病，必要时植入ICD预防猝死。

4 儿茶酚胺敏感性多形性室速（CPVT）

　　CPVT指在平时无任何心脏结构及心电图异常的人，因儿茶酚胺水平增高诱发室性心律失常，以运动或情绪激动后出现晕厥、猝死为主要临床表现，好发于年轻人群，具有较高的致死性。CPVT是一种具有遗传性特征的原发性心电疾病，具有家族聚集现象，根据遗传模式分为常染色体显性遗传性CPVT和常染色体隐性遗传性CPVT。常染色体显性遗传性CPVT与编码RyR2通道的RyR2 基因突变有关，常染色体隐性遗传性CPVT与贮钙蛋白2（CASQ2）的基因突变有关。RyR2通道和CASQ2蛋白功能异常使心肌细胞内的钙稳态失衡，诱发延迟后除极。

4.1 临床表现与心电学特点　①情绪激动或运动后出现反复室速、室颤、晕厥甚至猝死；②30％患者家族中有早期猝死史，尸检常诊断为特发性室颤；③猝死常发生于儿童期（平均年龄7.8±4.0岁）或年轻人（20岁以后首发）；④休息时心电图无明显异常，运动负荷试验时心律失常高度可重复，常伴发房扑、房颤、房速，心律失常的阈值心率为120～130 bpm，心电图典型的表现为多形性或双向性室速，后者同一导联出现两种形态的室速，额面电轴左偏、右偏交替出现（图4）；⑤无心脏结构异常。

4.2 诊断标准　该病的诊断依据为：①心律失常的发生与肾上腺素分泌增多（运动或情绪激动）有关；②心律失常发生时表现为典型的双向性室速，而在休息时心电图无明显异常；③心脏结构正常。结合病史、家族史，应用运动试验、心脏电生理检查、药物激发试验及遗传学检查，做出综合诊断。

4.3 治疗原则　β阻滞剂是治疗CPVT的基石，应用至最大可耐受剂量，对大多数患者有效；但其应用仅限于RyR2相关的CPVT和没有已知突变基因的CPVT患者，对CASQ2相关的CPVT作用有限；大约40％患者β阻滞剂优化治疗后不能满意地控制心律失常；可行颈交感神经节切除术；可在上述治疗的基础上应用ICD。

5 其它

　　致心律失常性右心室心肌病（ARVC），严格来讲属于与遗传有关的器质性心脏病合并心律失常，解剖学主要表现为右心室扩大、室壁变薄及右心室壁运动障碍，组织学上表现为心肌坏死和纤维化及脂肪变性。平时心电图可以出现epsilon波，可引起起源于右心室的室性心动过速（心动过速时心电图QRS波呈左束支阻滞图形），可恶化为室颤，导致患者猝死。ICD可预防猝死，导管消融对反复发作的室速有治疗作用。