病史简介
患者女性，51岁，因“腹泻12年，反酸1年半，呕血1个月”于2009年3月5日被收入我院。
患者于1997年接受阑尾切除术后开始出现腹泻，4～5次/日，为黄色稀糊样便，不伴腹痛、里急后重，在接受止泻等对症治疗后可减轻。
2007年底，患者开始出现反酸、胃灼热及胸骨后异物感，饱餐后及平卧位加重，间断服用埃索美拉唑等药物后症状可明显缓解。
2009年2月初患者出现进硬食后反复呕吐咖啡色物，共3次，每次250～400 ml，伴有黑便、头晕、乏力，无腹痛。就诊于当地医院，血常规检查结果显示，白细胞为 2.3×109/L，血红蛋白为77 g/L，血小板为89×109/L；肝肾功能正常；胃镜检查显示食管溃疡、浅表性胃炎；腹部增强CT显示，肝硬化、门脉高压、脾大、腹水。患者在接受止血等对症支持治疗后症状缓解。
2月28日，患者进硬食后呕鲜血，约100 ml，我院门诊就诊。检查结果显示，血红蛋白为69 g/L，平均红细胞体积为75.9 fl；便常规检查显示，红细胞、白细胞阴性，便潜血（+）；肝功能检查未见异常；乙肝五项检查均为阴性；凝血功能正常；腹部B超检查显示，肝内弥漫性病变，脾大，脾静脉、门静脉增宽；胃镜检查显示，距门齿35 cm处见食管呈疝环样改变，其上食管右侧壁可见黏膜下毛细血管扩张，环下方可见溃疡覆少许白苔（图1～2）。患者呈贫血胃黏膜相。为进一步诊治收入院。
患者既往史、个人史、月经婚育史及家族史均无特殊。
查体显示，患者贫血貌，无黄疸，浅表淋巴结未触及肿大。颈静脉无怒张，肝颈回流征阴性。心肺未见明显异常。腹软，肝肋下未及，脾肋下5 cm可触及，质软。移动性浊音阳性。
《北京协和医院消化疑难病剖析111例》是北京协和医院为了纪念我国医学泰斗张孝骞教授诞辰111周年而出版。张孝骞教授毕生治学严谨，重视实践，坚持用科学的态度对待每一个病例。这种精神和做法始终影响着协和，特别是协和消化科一代代医师的成长。该书汇集了协和医院在2004-2008年期间比较典型的疑难或特色病例，每一个病例均从初诊开始，一步步抽丝剥茧，明确诊断。阅读此书，对培养病例诊断的临床思维大有裨益。
如何解释患者的临床表现？
患者目前最突出的问题是“消化道出血”，这也是到我院就诊的原因。此外，患者同时存在的其他突出问题包括血常规三系降低，影像学提示肝硬化和门脉高压。三者间能否用一元论解释？
患者表现为呕吐咖啡样物，伴有黑便，便常规正常，潜血阳性，因而出血部位考虑为上消化道，出血量中等。在出血原因方面，根据先后两次胃镜结果，基本可除外消化性溃疡或曲张静脉破裂出血。内镜下见到胃食管接合部溃疡及食管毛细血管扩张，二者皆有可能为出血病因。
结合患者既往慢性腹泻及反酸病史，临床影像学检查提示肝硬化、门脉高压、脾大，实验室检查提示血常规三系降低等，病因方面需要考虑以下几方面。
肝硬化、门脉高压、→上消化道出血
不支持之处在于，患者临床肝硬化表现不典型，肝功能、血白蛋白、凝血功能基本正常，胃镜下未见食管胃底静脉曲张，不支持静脉曲张出血。肝硬化病因方面，患者乙肝五项阴性，不支持慢性乙型病毒性肝炎；患者为中年女性，须考虑自身免疫性肝病，尤其是原发性胆汁性肝硬化（PBC）的可能。
胃食管反流病（GERD）
患者有反酸、烧心，与饱餐及体位有关，质子泵抑制剂（PPI）治疗有效。胃镜检查可见食管胃接合部疝囊结构，故食管裂孔疝及GERD诊断明确。食管裂孔疝患者胃食管接合部可发生溃疡，多为线性溃疡，又名为卡梅伦（Cameron）溃疡，是上消化道出血的少见原因之一，存在于5%的食管裂孔疝患者。但食管裂孔疝、GERD合并溃疡出血不能解释患者慢性腹泻、毛细血管扩张及门脉高压等表现。
遗传性毛细血管扩张症
该病的毛细血管扩张可发生于全身任何部位的皮肤和黏膜。胃肠道最常受累的部位是胃和十二指肠，常表现为隐性消化道出血、缺铁性贫血。但该患者缺乏其他部位皮肤及黏膜毛细血管扩张或出血表现，且该病也无法解释患者的其他临床表现。
系统性结缔组织病
该患者为中年女性，慢性病程，前述疾病无法解释患者全貌，须警惕结缔组织病。
结缔组织病可累及肝脏或合并自身免疫性肝病，硬皮病、干燥综合征（SS）、多发性肌炎/皮肌炎等都可致食管运动功能异常，并发食管炎，硬皮病中的特殊类型CREST综合征还可引起毛细血管扩张。
须进一步追问相关病史，检测自身免疫相关血清学指标，寻找多系统受累证据。
进一步检查发现自身免疫性疾病证据
追问病史，患者有双手雷诺现象、口干、眼干表现，无反复口腔溃疡、外阴溃疡等。进一步查体发现患者双手指尖可疑“腊肠指”，指端皮肤可见毛细血管扩张。
检查结果显示， 碱性磷酸酶为88 U/L，γ-谷氨酰转酞酶为30 U/L，红细胞沉降系数为6 mm/第1小时，C反应蛋白为2.4 mg/L，免疫球蛋白M为3.01 g/L，免疫球蛋白A、G、补体正常；ANA（+），为散点型1 ∶640；抗Sm、SSA、SSB、Scl-70、Jo-1、RNP、rRNP抗体均阴性；AMA（+），为1 ∶640，AMA-M2亚型>200 RU/ml；ACA（+），为1 ∶640；ACL及ANCA均阴性。
全消化道造影显示，食管蠕动力差，食管下段管腔狭窄，右侧有小溃疡。
腹盆增强CT显示，肝硬化伴门脉高压，门脉多发血栓形成（图3～4）。与既往外院CT片相比，门脉充盈缺损为新出现病变；食管胃底消化道管壁强化增加，侧支循环形成可能性大。腹平片显示，双髂骨重叠处皮下多发钙化影（图5）。结肠镜检查显示，结肠散在多发毛细血管扩张（图6）。
骨穿检查显示，骨髓增生活跃，考虑脾亢。口腔科、眼科会诊结果为符合口干燥症、眼干燥症。唇腺活检检查显示，少许小涎腺组织，部分腺泡轻度萎缩，导管周围散在淋巴细胞浸润，导管扩张。
CREST综合征合并其他两种自身免疫疾病诊断明确
至此，结合患者存在食管动力异常、雷诺现象、内镜下食管与结肠黏膜多发毛细血管扩张、指端毛细血管扩张、腊肠指、皮下钙化及ACA高滴度阳性，CREST综合征[钙质沉着（calcinosis）、雷诺现象（Raynaud’s phenomenon）、食管运动功能异常（esophageal dysmotility）、肢端硬化（sclerodactyly）及 毛细血管扩张（telangiectasis）]诊断明确。
CREST综合征的特征
CREST综合征是硬皮病的特殊亚型，包括上述5种表现，该病并发消化道出血临床并不多见。
但有研究者在总结其所在医院1985-1996年间144例系统性硬化（SSc）及CREST综合征患者的资料后发现，22例（15.3%） 有消化道出血（女性16例，男性 6例，平均59.4 岁），其中8例（36%）发生多次消化道出血。消化道黏膜毛细血管扩张是出血的最常见原因（40.9%，9/22例），其次为消化性溃疡 （31.8%，7/22例）及糜烂性胃炎（13.6%，3/22例）。该患者的消化道出血可能与毛细血管扩张有关。
自身免疫性疾病常可重叠
自身免疫性疾病往往可以相互重叠。患者AMA、AMA-M2高滴度阳性，AMA-M2亚型诊断PBC敏感性、特异性均超过90%。而PBC的病理机制为汇管区淋巴细胞浸润。
根据以往的临床经验，这类患者容易早期发生门脉高压症候群（如静脉曲张、脾亢、腹水等），而临床缺乏典型肝硬化表现（如肝功能异常、肝脏缩小等），该患者特点与之相符，临床诊断PBC成立。
患者有口眼干症状，口腔科、眼科会诊符合口干燥症、眼干燥症，尽管抗体检查阴性，结合唇腺活检结果，SS诊断明确。
研究显示，PBC合并SS最为常见。在113例PBC患者中，66例合并SS（58%），有10例合并SSc（9%），其中SSc主要类型为CREST综合征。日本学者报告过26例PBC-CREST重叠综合征，其中16例（61.5%）合并SS。
如何治疗？
在治疗方面，针对免疫性疾病本身，无论是CREST综合征还是SS，患者无高球蛋白血症，红细胞沉降系数、C反应蛋白也正常，病情活动证据不足，无应用激素、免疫抑制剂治疗的指征。
针对PBC，给予熊去氧胆酸15 mg/（kg·d）治疗。对于门静脉血栓，由于患者有反复消化道出血病史，存在抗凝治疗禁忌证。对于引起患者反复消化道出血的食管毛细血管扩张，目前尚缺乏有效的治疗手段。
该类病例的相关文献很少，仅有几例接受内镜下氩离子束凝固术（APC）治疗的个案报告，远期疗效并不明确。
手术解决患者消化道出血问题
患者住院期间接受静脉补铁、抑酸、利尿及肠内营养等治疗，同时口服熊去氧胆酸。病情稳定后出院。
半个月后，患者再次呕鲜血约400 ml。复查胃镜，结果显示，食管毛细血管扩张较前加重，未见明显静脉曲张。超声内镜检查显示，食管下段、贲门胃底黏膜下可见曲张静脉。
经多科讨论，考虑患者有食管胃底黏膜下静脉曲张，APC治疗并发黏膜下曲张静脉出血风险大。遂对患者实施Phemister术（即脾切除+食管胃底周围血管离断+食管下段、胃底切除+食管胃底吻合术）。术中可见患者肝脏表面弥漫性结节样改变，质地偏硬。
患者术后恢复良好。随访6个月，无呕血、黑便、腹胀等发生。复查血常规，白细胞为6.56×109/L，血红蛋白为125 g/L，血小板为329×109/L。便潜血阴性。复查胃镜，食管胃吻合口通畅，食管未见毛细血管扩张、曲张静脉及溃疡。患者继续口服熊去氧胆酸治疗，并定期到门诊接受随访。
总结
该病例以消化科常见临床症状“上消化道出血”为主要表现，经过详尽检查及分析，其消化道出血病因却是非常少见的CREST综合征合并PBC及SS。CREST综合征消化道毛细血管扩张合并出血罕见，治疗经验缺乏。根据患者同时合并PBC、门脉高压、脾亢，出血部位集中于胃食管接合部，制定了Phemister手术治疗方案。
该患者手术治疗成功。这为今后类似病例的治疗提供了可借鉴的经验。但对于原发病，包括CREST综合征、PBC、SS等自身免疫性疾病的治疗，目前尚有待开发新型的、疗效更佳、副作用更小的药物。[6040501]
■ 点评 北京协和医院消化内科 姚方
该患者以消化科常见临床症状——“上消化道出血”入院。胃镜检查证实其有食管溃疡和毛细血管扩张，这两者都可以合并上消化道出血。
但临床医师未满足已有的发现而轻易得出诊断，而是结合患者存在的不典型肝硬化、门脉高压表现，小心求证，针对性地进行深入检查，最终明确CREST综合征的诊断，同时也发现PBC及SS的证据，为患者制定个体化的治疗方案，并获得较好的疗效。
CREST综合征患者以消化道出血表现而就诊的非常少见，但该类疾病可以有广泛的消化道毛细血管扩张，存在消化道出血的基础。另外，尽管患者的SS相关抗体阴性，但却符合SS诊断标准。这再次提醒临床医师，结缔组织病常常有重叠现象，须仔细检查分析，不能局限于血清学抗体结果，必要时进行相关的功能学、影像学或病理学的检查，以取得诊断依据。[6040502]
■ 自身抗体英文缩写注解
ANA：抗核抗体
抗Sm抗体：诊断红斑狼疮特异性抗体
抗SSA、SSB抗体：抗干燥综合征特异性抗体
抗Scl-70抗体：Scl特异性抗体
抗Jo-1抗体：抗组氨酰tRNA合成酶抗体
抗RNP抗体：抗核糖核蛋白抗体
抗rRNP抗体：抗核糖体核糖核蛋白抗体
AMA：抗线粒体抗体
ACA：抗着丝点抗体
ACL：抗心磷脂抗体
ANCA：抗中性粒细胞胞浆抗体
来源：紫色幽兰上的蝴蝶
干燥综合征是一种全身外分泌腺（如泪腺唾液腺等）受累的慢性上海炎症宝宝性自身免疫病常见病因症状有眼干口干无汗大便干等也厉害可以累及全身多个系统早在年Henrik Sjogren对本病有较详细的报道因其表现以干燥为主命名为干燥综合征
干燥综合征表现为干燥性角膜结膜炎和口腔干燥并合并类风湿性关节炎或其他喜欢自身免疫性疾病的一种综合征又称舍格伦氏综合征本病少见男女发病率之比约:发病年龄很高一般为～岁其预后取决于本病所合并的自身免疫性疾病及其所产生的并发症
当代医学认为干燥综合征是一种侵犯外分泌腺尤以唾液腺和泪腺为主的慢性知觉自身免疫病病变还可喜欢影响到腺体外组织引起多脏器损害临床医风表现多种多样本病单独存在称为原发性干燥综合征如果同时出现在人工类风湿性关节炎系统性红斑狼疮等疾病中则被称为继发性干燥综合征本病病因实在专家可能与遗传病毒感染等因素有关发病与体内免疫异常有关在受累的器官中可主任见到华佗大量的淋巴细胞浸润血清中可出现多种自身抗体此病%为女性中年居多在风湿类疾病中其患病率仅次于类风湿性关节炎
干燥综合征的病因周五：
多认为干燥综合征属自身免疫性疾病即冷漠身体对自身组织（自身抗原）成分产生特异性体液免疫或细胞免疫引起组织损伤其根据如下:①血清中除有抗核泪腺唾液腺甲状腺胃壁细胞等的自身抗体外红斑狼疮细胞及类风湿因子可阳性②泪腺唾液腺的组织学变化类似桥本氏甲状腺炎（一种自身免疫性疾病）的甲状腺病变③细胞免疫功能降低如产生迟发性变态反应的能力好了降低④常合并其他疲劳自身免疫性疾病
干燥综合征发病机制：
遗传因素
（）家族史研究：一点尽管家族性干燥综合征的报告尽快不多但研究表明干燥综合征确实可在家族中出现例如在干燥综合征患者为了家族都是其他成员中常发现有类似于干燥综合征异常表现包括类风湿因子阳性Schrimer’s实验阳性血清异常抗体和高γ球蛋白血症
（）组织相容性抗原的研究：原发性干燥综合征一样患者HLABDR基因的出现率很高唯一继发性干燥综合征患者还好HLADR的出现频率很高马上上次可能与HLADR的基因的如下影响作用有关①HLADR基因可使打发患者对一些病毒如EB病毒等感染的反应异常②HLADR基因产物可作为自身免疫性淋巴细胞的靶子③HLADR基因还与单核-吞噬细胞系统清除免疫复合物的功能缺陷有关因而使免疫复合物得以局限在唾液腺泪腺等处并激发免疫反应
病毒因素:目前至少已有三种病毒如EB病毒巨细胞病毒HIV病毒被认为与干燥综合征有关研究证实EB病毒能刺激B细胞增生及产生免疫球蛋白并在原发型干燥综合征患者可能的涎腺泪腺肾脏标本上检测出EB病毒及其DNA基因；巨细胞病毒亦能感染涎腺和其他态度组织；而部分患AIDS病病人做的可出现继发性干燥综合征
免疫因素:干燥综合征有时间复杂的体液免疫与细胞免疫异常过度的体液免疫反应表现为血液中出现多种器官特异性和非特异性抗体如抗涎腺导管上皮抗体抗SSA抗SSB抗核抗体抗DNA抗体等有关干燥综合征的细胞免疫异常有植物血凝素淋巴细胞转化率低下和自然杀伤细胞活性下降等但最重要热忱的是T淋巴细胞亚群的变化即抑制性T细胞减少
机体和特别各种免疫反应是一个精细多次复杂的系统调节免疫反应在适当的范围之内需要多种因素的协调其中已经主要是免疫细胞相互抑制和调节例如在干燥综合征挂号病人中周围血中CD分子标记的B细胞数高达%-%（正常拼命人对照%-%）此种标记的B细胞属分化不良或不完全成熟的细胞可自发分泌IgM-RF和抗单链DNA抗体在干燥综合征受累的唇腺及其他伤人器官中有相当显著明确的淋巴细胞浸润其中的T淋巴细胞占优势T细胞又以具有活性标记的B+CDRD+T细胞为主B+细胞是一种被活化并具有辅助记忆功能的T细胞这与正常早上腺体组织显然不同对新西兰小鼠干燥综合征模型的研究也有类似结果沟通
但干燥综合症患者好些B淋巴细胞活性增强可能左右不能慕名完全以抑制性T淋巴细胞亚群减少解释继续还有症状其他因素如存在抗淋巴细胞抗体等
总之干燥综合症是一种全身免疫性疾病它是在某些免疫基因背景基础上由外界因素作用姐妹所致
干燥综合征的挂上临床表现：
分三类：①单纯性主要挂号侵犯唾液腺和泪腺等外分泌腺；②合并全身性自身免疫性疾病如类风湿性关节炎；③合并某器官的原发性疾病如今年慢性活动性肝炎和原发性胆汁性肝硬变
眼干口干为主要票贩症状马上系因泪腺及唾液腺受侵犯所致～％患者移植有干燥性角膜结膜炎表现为眼异物感畏光疼痛结膜充血少泪及视力减退等滤纸条眼泪试验(希尔默氏试验即用一mm长mm宽的滤纸条一端放入下睑囊一端露于囊外用以测定睑囊受滤纸条刺激后分泌的泪液量正常办法时滤纸条外露部湿润长为mm)证明患者名医眼泪减少玫瑰红试验(滴一滴玫瑰红溶液于眼球内）证明患者认真有角膜炎的表现因唾液腺受侵而发生干燥性口炎唾液分泌减少表现为吃饭和华佗说话困难当然舌红平滑而干燥龋齿多腮腺颌下腺肿胀鼻腔咽喉气管支气管胃及阴道等粘膜也可因分泌减少而感干燥
约半数病例表现皮肤干燥汗液减少甚至完全无汗/病人副作用皮肤住院经常脱屑毛发干燥稀疏变脆
干燥综合症常合并其他电话自身免疫性疾病如类风湿性关节炎（约占％的病例）硬皮病红斑狼疮多发性肌炎结节性多动脉炎等
首先化验检查有用可见多项异常如：免疫球蛋白增高类风湿性因子红斑狼疮细胞阳性可检测到对抗核SSA(Ro)SSB(La)及腮腺管泪腺平滑肌线粒体甲状腺的抗体细胞免疫功能低下如二硝基氯苯皮试常阴性结核菌素试验亦可为阴性
干燥综合征的主要调理症状难受总结：
口腔
结果许多轻症病人疲劳无明显儿童口腔表现就是复杂有轻度口干也常被忽视较重时出现明显回复口干唾液分泌减少吃饭时口腔液体分泌少而顺心不能进干食舌红无苔吞咽困难重新可伴有牙龈炎口角干裂口臭等
眼
眼干痒痛不流泪怕光视力模糊可见红眼病眼睛内有溃疡有的可以如些出现突眼等
呼吸道
鼻子干燥鼻中分泌物少结干痂；咽喉干燥不愿意发声；痰液粘稠可有气管炎间质性肺炎肺不张等
消化道
吞咽高兴困难胃腺萎缩形成萎缩性胃炎也都是可以有胰腺炎及肝脾肿大
泌尿道
生活可以形成肾脏损害形成间质性肾炎肾小管性酸中毒肾性糖尿肾小球肾炎等
神经系统
中枢神经受累者占到%周围神经占-%表现有精神障碍抽搐偏盲失语偏瘫截瘫共济失调等
肌肉关节
关心可以有肌肉疼痛关节疼痛也有的可以高尚出现周期性麻痹
皮肤黏膜及淋巴
干燥如鱼鳞病样有结节性红斑紫癜雷诺坚决现象皮肤溃疡阴道干燥萎缩淋巴结肿大等
假性淋巴瘤及恶性淋巴瘤
去年化验检查很贵
可有贫血白细胞下降血小板减少嗜酸细胞增多血沉加快免疫球蛋白IgG IgM增高循环免疫复合物增高抗核抗体（ANA）阳性抗SSA及抗SSB阳性类风湿因子（RF）阳性等
干燥综合征的诊断拼命：
有眼干口干及类风湿性关节炎或其他姐妹自身免疫性疾病者可考虑专长为本病
干燥综合征实验室明白检查：
()轻度正细胞正色素贫血常见有时为低色素性贫血白细胞减少及血小板减少可有血沉增快高球蛋白血症免疫球蛋白C(IgC)免疫球蛋白M(IgM)免疫球蛋白A(IgA)三种均可升高而以IgC最为明显地方少数出现巨球蛋白血症和冷球蛋白血症
()自身抗体在干燥综合征中常见：干燥综合征以抗SSA和抗SSB的抗体阳性率最高阳性率分别达到％—％和％—％尤其是后者的特异性亦高对该病的正确诊断具有加号重要半年作用这两种抗体与疾病活动性有关抗SSA抗SSB亦可见于类风湿关节炎系统性红斑狼疮系统性硬皮病等但其阳性率不如干燥综合征高因此有这两种抗体出现时应加重首先人工考虑干燥综合征的不配可能抗SSA抗SSB抗体更多出现在由于伴有内脏损害的干燥综合征努力病人该两种抗体不仅有助于干燥综合征的诊断优秀同时也代表不耐烦了不同的临床实在类型
()％的干燥综合征病人可出现抗双链DNA(dsDNA)抗体阳性但其结合率多低于％而系统性红魔狼疮活动期多高于％
()％-％干燥综合征病人的类风湿因子可阳性其滴度与类风湿关节炎相差不多
()抗核抗体在％—％病人身上表现为阳性
干燥综合征相关检查：
血常规尿常规
X线检查
Schivmer试验阳性滤纸浸湿长度：正常为mm／min＜mm／min肯定不正常或有角膜染色试验阳性：滴孟加拉红裂隙灯检查角膜一侧＞着色点为不正常
唇活检示 ≥灶性淋巴细胞浸润mm 凡有≥淋巴细胞聚集为一灶
唾液流量减低未经刺激唾液流量＜ml／min为减低或腮腺造影异常：表现为腮腺管不规则狭窄或扩张碘液淤积于腺体末端如葡萄状或唾液腺闪烁显像异常；表现为：①显影时间延迟：正常口腔放射性(呈半月型)出现时间(To)＜min腮腺放射性高峰时间(Tp)＝-min口腔放射性＞腮腺放射性时间(Top)＝min；②唾液腺放射性摄取量减少；③由唾液腺分泌到口腔的放射性强度降低
抗SS-A或抗SS-B抗体阳性
干燥综合症的治疗：
主要是对症疗法、支持疗法及治疗合并症。肾上腺皮质激素(如泼尼松)可减轻症状；眼干者可经常用～％羧甲基纤维素点眼；口腔干燥者可用％羧甲基纤维素在饭前涂于口腔粘膜，服用枸橼酸或柠檬汁解渴；注意口腔卫生，饭后刷牙嗽口以保护牙齿。
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