【摘要】
病史摘要
患者主因“下肢水肿伴尿泡沫增多”于我院就诊。患者于2010年4月底，出现下肢凹陷性水肿，尿中泡沫增多，后就诊于当地医院，诊断为膜性肾病Ⅰ-Ⅱ期，给予糖皮质激素（泼尼松）及环磷酰胺治疗，患者因治疗效果不明显，于2010年10月13日求诊于王永钧教授。刻下见疲惫及焦虑状，满月脸，伴痤疮，眼睑轻度浮肿，下肢凹陷性水肿，脉弦滑，舌苔薄腻。中医诊断 肾风水疾，风湿、肾虚二联证。西医诊断 肾病综合征（膜性肾病Ⅱ期伴IgA肾病），药物性肝病。干预措施 中西医结合治疗。疗效转归 患者坚持服药治疗，2012年3月复查尿常规及24小时尿蛋白定量转阴，以后只在过劳、感冒发热，饮食过多的油腻厚味等特殊状况，出现一过性的蛋白尿，待诱发因素消除，尿检即能阴转，已使临床基本缓解。
【关键词】
膜性肾病Ⅱ期伴IgA肾病; 肾风水疾; 风湿、肾虚二联证; 病例报告
引言
膜性肾病（membranous nephropathy，MN）是成人肾病综合征的常见病因之一，以肾小球上皮细胞下免疫复合物的沉积且伴有基底膜增厚为肾脏组织病理学特征［1］。Ig A肾病（Ig A nephropathy，Ig AN）亦是一种自身免疫性疾病，它是以自身抗体与半乳糖Ig A1形成免疫复合物，并沉积在肾小球的系膜和毛细血管内膜下为主要特征［2］。然而，IgA肾病与MN是两种独立的肾小球疾病， MN与IgA肾病共同发生于同一患者较为少见，其发病率约占肾脏穿刺病例的0.1%［3］。临床上导致肾病综合征的病因不尽相同，如何辨别与个性化治疗成为该病临床诊治的重中之重。中医药具有整体化辨证、个体化治疗的优势，是提高此类疾病临床疗效的关键抓手。王永钧教授在长期临床实践中对该病治疗积累了丰富的经验，创造性地提出了“风湿致肾病”理论、创新“IgA肾病辨证体系”，提高临床疗效。我们报道中医药长疗程干预肾病综合征（膜性肾病Ⅱ期伴IgA肾病）个案1则，旨在提高对本病的认识，为发挥中医药特色优势和提高中医临床疗效提供新思路，以期更好的为临床服务。
临床资料
一、病史资料
1.一般信息
患者余某，男性，42岁，2010年10月13日初诊。
2.病史
主诉：下肢水肿伴尿泡沫增多6月余。
现病史：患者，男性，42岁，6月前逐渐出现下肢水肿，伴尿泡沫增多。在当地医院检查，尿蛋白＋＋＋＋，红细胞2～3/HP，尿蛋白定量8g/d，血白蛋白25g/L，乃住入该院行肾病理检查，诊断为膜性肾病Ⅰ—Ⅱ期。近3月来，经糖皮质激素（泼尼松）65mg/d及环磷酰胺针（累积量2.4g）治疗，症状、尿检均未见明显改善，且感疲惫、焦虑，而转来我科。
刻下症：疲惫及焦虑状，满月脸，伴痤疮，眼睑轻度浮肿，咽无殊，扁桃体无肿大，皮肤无紫癜及瘀斑，下肢水肿，按之凹陷不起，心肺检查无阳性体征，腹软，肝脾未及，无移动性浊音，肾无叩痛。脉弦滑，舌苔薄腻。
二、辅助检查
尿Pro＋＋＋，尿蛋白定量7.5g/24h，RBC 1～3/HP，SG 1.025， WBC 15.3×109/L（↑），N 73.1%，HB 134g/L，PLT 224×109/L，ALT 65.5U/L（↑），AST 59.4U/L（↑），ALB 30.3g/L（↓），TCH 8.17mmol/L（↑），LDL-C 5.07mmol/L（↑），Scr 86.6µmol/L。
借阅原肾病理片：光镜：可见41个小球，其中1个小球球性硬化，其余肾小球为弥漫性基底膜增厚，伴系膜细胞、系膜基质轻中度增生，足细胞肿胀、空泡变性，Masson染色上皮下、基底膜内颗粒状，系膜区块状嗜复红蛋白沉积。PAM染色基底膜空泡变性伴钉突形成。肾间质小灶性纤维化（＜25%），少量淋巴细胞、单核细胞浸润，肾小管小灶性萎缩（＜25%），肾小管上皮细胞浊肿，颗粒空泡变性 （＋），蛋白管型（＋），红细胞管型（＋），个别小血管壁增厚。
原单位IF：IgG＋＋＋，IgA±，C3，C1q节段＋沿肾小管壁呈颗粒状、团块状及线状沉积，IgM－，C4－，F－，HBsAg－，HBcAg－。
我院免疫组化：IgA＋＋系毛（颗粒状）弥，IgM－，IgG＋＋毛（颗粒状）弥，C3±，C1q＋至＋＋毛（颗粒状）弥。刚果红染色（－），消化后刚果红染色（－），我院病理诊断：膜性肾病（Ⅱ期）伴IgA肾病。
三、中西医诊断与诊断依据
1.中医诊断
肾风水疾（风湿、肾虚二联证）；依据：患者中年男性，以水肿，尿少，尿泡沫多为主症，病延半年，日久更增疲惫焦虑，经尿检证实尿中泡沫系蛋白质从肾泄漏所致，蛋白乃人体之精微，实由风湿病邪侵扰主封藏、司开阖的肾藏引发。《内经》及《黄帝内经太素》等，均记载肾风水疾与肾精盈亏的相互关联。
2.西医诊断
肾病综合征（膜性肾病（Ⅱ期）伴IgA肾病）。依据：临床有典型“三高一低”表现，且肾病理提示系膜细胞及基质增生，基底膜增厚、钉突形成，免疫组化提示IgA 系膜区沉积、IgG 沿毛细血管壁沉积。
四、干预措施
治法：今诊脉弦滑，舌苔薄腻，治宜中西药结合，祛风湿、调气血、固涩并补益肾精。至于血白细胞及血脂增高，除疾病因素外，恐与应用糖皮质激素（65mg/d，3个月）相关，待继续观察。
处方：（1）生黄芪60 g，穿山龙30 g，当归10 g，干地黄20 g，川芎30 g，杭白芍30 g，金樱子30 g，菟丝子10 g，女贞子10 g。14剂，每日1剂，分煎2汁，上下午各服1汁。
（2）泼尼松龙片减量为35mg/d，晨8：00顿服，钙尔奇D片600mg/晚，氯沙坦钾片50mg/d，盐酸贝那普利片5mg/d，替普瑞酮胶囊50mg/次，3次/日，1日3次。
五、疗效转归
2010年10月26日二诊：患者自觉症状改善，疲惫焦虑减轻，下肢水肿显现逐渐减退迹象，查尿Pro ＋＋至＋，RBC 3～5/HP，SG 1.025，血WBC 11.4×109/L，N 69.9%，HB 128 g/L，PLT 196×109/L，Scr 86.5 µmol/L，ALT 66.9 U/L（↑），AST 26.5 U/L，TCH 8.17 mmol/L（↑），TG 1.78 mmol/L（↑），LDL-C 5.07 mmol/L（↑），脉滑苔薄，仍宗原方案，并增入祛痰脂湿浊诸药。
处方：生黄芪 45 g，穿山龙30 g，鸡血藤15 g，当归10 g，干地黄20 g，杭白芍30 g，川芎30 g，炒白术15 g，炒苍术15 g，炒莪术15 g，茯苓10 g，猪苓10 g，米仁30 g，车前子10g，车前草10 g，冬凌草30g。14剂，每日水煎2汁，上下午各服1汁。
泼尼松龙、钙尔奇D、盐酸贝那普利片、替普瑞酮胶囊用量用法均同前。氯沙坦钾片增量为50mg 2次/日，阿托伐他汀钙片20 mg，1次/晚。
2010年11月10日三诊：血压110/80mmHg，诉近日手指有不自主之震颤。水肿仍未尽消，仍晨起面浮，傍晚足肿。尿检蛋白＋＋＋至＋＋＋＋，红细胞1～2/HP，SG 1.020～1.023，血ALB 37.9 g/L，Scr 90.3 µmol/L，BUN 6.89 mmol/L，UA 393.7～456 µmol/L，TCH 5.56 mmol/L，TG 2.37 mmol/L。脉滑，苔薄。拟再减激素用量。
处方：生黄芪30 g，当归10 g，干地黄20 g，杭白芍30 g，川芎30 g，女贞子10 g，旱莲草30 g，广地龙15 g，杜仲10 g，淮山药15 g，金樱子10 g，白花蛇舌草30 g。14剂，煎服法如前。若无不适反应，可继服14剂。
泼尼松龙片30 mg（双日），20 mg（单日），交替口服，余药均同前。
2010年12月9日四诊：2周前（11月26日）患者告知：上次药后一周手指颤动消除，水肿续有改善，尿Pro＋＋至＋，蛋白定量1 362 mg/24 h，乃嘱在原中药方去杜仲、地龙，增穿山龙30 g，冬凌草30 g，白英30g，继服。并将单日激素减量为15 mg，双日仍30 mg，盐酸贝那普利片增量为10 mg/次，2次/日。今日复诊BP 110/75 mmHg，尿Pro＋至＋＋，RBC 3～5/HP，比重1.025；血ALB 40.6g/L，Scr 107.4 µmol/L，（正常参考值44～133 μmol/L），ALT 48.9 U/L，AST 22.3 U/L，UA 494.6 μmol/L，TCH 3.74 mmol/L，TG 2.07 mmol/L。脉细滑，苔薄。从尿蛋白及血白蛋白检测分析，病情已渐趋于改善，但血肌酐却较前（86.6 μmol/L）增高，增值＜30%，尚属可控范围，原因可能与ACEI/ARB有关，宜重点关注。治拟原方中增入健脾消癥药，以期补益脾肾气血，行瘀消癥兼顾。
处方：生黄芪45 g，党参10 g，炒白术10 g，山药15 g，仙灵脾15 g，猪苓10 g，茯苓10 g，米仁30 g，当归10 g，川芎30 g，白芍30 g，干地黄20 g，白花蛇舌草30 g，炒三棱15 g，炒莪术15 g。14剂，每剂水煎2汁，上下午分服。
氯沙坦钾片仍减量为50 mg/d，余药同前。
2011年1月10日五诊：下肢水肿尽消，精神亦好。查血压125/75 mmHg，尿Pro＋，RBC 3～5/HP，SG 1.020，尿蛋白定量352.32 mg/24 h，血ALT 33U/L，ALB 42.2 g/L，Scr 97.4～104.4 μmol/L，BUN 12.27 mmol/L（↑），UA 511.2 μmol/L（↑），TCH 5.03 mmol/L，TG 1.64 mmol/L。脉细滑，苔薄。症状与相关检测均示肾风水疾在逐步向愈之中。唯患者饮食量大增，且喜食荤腥油腻，可知血尿素氮、尿酸增高实与激素治疗使饮食倍增有关，再次与之交流应用激素之得失利弊，需医患密切合作，管控饮食，取利避害，始为两全之策。
处方：原方去猪苓、三棱、莪术，加积雪草30 g，黑大豆30 g，桃仁10 g，每剂水煎2汁，日服1汁（1剂服2天）。
阿托伐他汀钙片减量为20mg/QON，另加：别嘌呤醇片0.11次/晚，碳酸氢钠片1.03次/日。余药同前。
2011年2月28日六诊：自觉无不适感，查尿Pro－，RBC 1～2/HP，SG1.020，尿蛋白定量449.2mg/24h，ALB 42g/L，Scr 94µmol/L，BUN 4.47mmol/L，UA 457µmol/L，ALT 24U/L。脉滑，苔薄。拟原方案继续治疗。
处方：中药原方继服。
泼尼松龙片30mg（双日），10mg（单日），交替口服，余药继服。
后续诊疗及观察：此后，患者自觉不适消除，每月门诊一次，至2011年10月，尿检Pro－，RBC 2～3/HP，SG 1.010，尿蛋白定量0.496g/24h，Scr 73～61µmol/L，苔、脉、血压均正常，中药仍服补脾肾、调气血、行瘀痹，或加祛风湿中药，每日服1汁，泼尼松龙片已减至15mg/2d；至2012年3月查尿Pro －，RBC －，SG 1.020，尿蛋白定量108.2mg/24h，2013年3月除工作外，还去外地旅游，2014年5月查尿常规阴性，尿蛋白定量137mg/24h，Scr 87µmol/L，HB 126g/L，血脂、血糖、肝功能均正常，但仍间隙服用黄芪、仙灵脾加四物汤，泼尼松龙片仅用7.5mg/2d，盐酸贝那普利片10mg 2次/日及钙尔奇D片、骨化三醇胶囊维持治疗。之后每3个月复查一次，在后续观察中，若遇感冒发热或过劳、饮食油腻厚味过多等状况，尿蛋白仍会出现＋，偶见＋＋，但均呈一过性，能很快阴转，2016年10月复查BP 120/85mmHg，尿Pro －，RBC 0～1/HP，SG 1.020，尿蛋白定量188mg/24h，Scr 77.2µmol/L，ALB 44.7g/L，ALT 21U/L。同时检测血PLA2R IgG 10.25Ru/ml（正常值＜20Ru/ml），为阴性，惜病起时尚未开展此项检测，故只是供作今后参考的信息。
临证体会
患者临床呈肾病综合征表现，曾在某院肾病理诊断为膜性肾病Ⅰ—Ⅱ期，我院借阅肾病理片并加做免疫组化，诊断为膜性肾病Ⅱ期伴有IgA肾病。患者在我院初诊前已应用足量糖皮质激素（泼尼松龙片65mg/d治疗3个月），并结合环磷酰胺针脉冲治疗，累计用量2.4g，但疗效不佳，且出现肝损伤，尿蛋白一直波动在6.0～8.0g/d，水肿，尿少，泡沫尿，并有疲惫、焦虑，说明激素联合环磷酰胺针方案对本例疗效欠佳，且有肝损伤。因此，我们采用了中药＋糖皮质激素＋ACEI/ARB的中西药多靶点、联合用药方案。中医根据病证结合，辨证采用宏观与微观结合的诊察方法，确认本例为肾风病，风湿、肾虚二联证，且需防控久病入络，导致疾病进展。祛风湿药既用黄芪、穿山龙，又根据“治风先治血”的理论，伍用四物汤（当归、地黄、白芍、川芎）；西药主用泼尼松龙片，但剂量则从65mg/d，骤减至35mg/d［相当于1mg/（kg·d）减至0.5mg/（kg·d）］，这既出于中西药结合多靶点联合用药的考虑，亦有大剂量、长疗程激素更可能导致不良反应的产生，所以希冀从“量效”转向“时效”而获益，何况患者已出现疲惫、焦虑和继后的手指不自主震颤，以及对疗效不满意等感觉。
从治疗反应看，调整方案后二周，不仅自觉症状改善，且尿常规检查显示蛋白＋至＋＋，在三诊后一星期（亦即初诊后的第34天），尿蛋白定量已从初诊前的7.5g/24h降至1.362g/24h。至2012年3月，尿常规及尿蛋白定量第一次转阴，以后只在过劳、感冒发热，饮食过多的油腻厚味等特殊状况，才会出现一过性的尿蛋白“＋”，或偶见“＋＋”，待诱发因素消除，尿检即能阴转。说明调整治疗方案后，已使临床基本缓解。
( 所有作者均声明本文章不存在利益冲突 )
参考文献
[1].Jeon SJ, Kim JH, Noh HW, et. Treatment of rituximab in patients with idiopathic membranous nephropathy: a case series and literature review. Korean J Intern Med. 2022 Jul;37(4):830-840. doi: 10.3904/kjim.2021.155. Epub 2022 Apr 15. PMID: 35421909; PMCID:PMC9271724.[百度学术]
[2].Xia J, Wang M, Jiang W. New insights into pathogenesis of IgA nephropathy. Int Urol Nephrol. 2022 Aug;54(8):1873-1880. doi: 10.1007/s11255-021-03094-0. Epub 2022 Jan 20. PMID: 35048307.[百度学术]
[3].卞淑芬,刘声茂,林萍.膜性肾病合并IgA肾病1例报告[J].中国实验诊断学,2020,24(12):2046-2047.[百度学术]
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