08-21 15:15
#科学家发现14种死亡标记#预测死亡以及衰老速率的快慢，大致上有一些方法，这种是其中之一。
事实是，有的人死得快，有的人死得慢，即有的人老得快，有的人老得慢。这种“不公平”现象是真实存在的。目前没有太精确的方法预测这些，所谓14种死亡标记也只是能计算一个大概，原理有局限性。
人类年龄有两个，一个叫生理年龄（chronological age），这个很好算，会减法就会算；另一个叫生物年龄（biological age），这个不好算，要综合看。每个人的这两个年龄并不完全一样：美国加州大学洛杉矶分校（UCLA）的Horvath研究发现，生物年龄偏离生理年龄越高的，早死风险越高。所以，一个60岁但生物年龄为75岁的人，他的“早死”在生物学上也算“寿终正寝”了。
怎么测算生物年龄？另外一个办法是去看一看人体内的“表观时钟（epigenetic clock，developed by Horvath in 2013）”。这面钟有一个特点，它会原原本本记录下我们一生的重大遭遇，并在DNA上一一做出标记，比如甲基化。所以，翻检相关细胞的甲基化水平，便能基本确定其衰老程度，亦即甲基化水平与生物年龄正相关。所以，可以用这个参数（生物年龄标志物，biomarkers for biological age）来预测人类的实际寿命。
Horvath领导开发的表观时钟模型，本可以预测高加索人 （Caucasians） 、西班牙裔人（Hispanics）和非裔美国人（African-Americans）的实际寿命（中位误差3.6年）。方法并不复杂：抽取志愿者的血液，提取DNA并分析其甲基化水平（模型对诸如年龄、性别、吸烟史、体重指数、疾病史、血细胞计数等传统风险因素进行调整）即可。
研究表明，5%的人就是比其他人老得快。这些“不幸者”在任何年龄上的死亡风险都要比其他人高出50%左右。举例来说，两个60岁的人，都抽烟、都面临高强度工作压力，尽管身体其他指标都相近，但表观时钟更快的一个在未来10年死亡的风险高达75%，但另一个只有60%。再比如，本文开头那位50岁“寿终正寝”的人，即使他不抽烟、不饮酒，定期运动，膳食结构均衡，但表观时钟还是比其他人转得更快。
“早衰”背后的原理？
许多环境因素都会加速表观时钟。澳大利亚西澳大学的研究法人员发现，抽烟、抽大麻都会加速老化，其中长期使用大麻可使生物年龄高出11%左右，也就是一个30岁人的实际生物年龄是33岁。美国布列根和妇女医院的研究人员开发了一个算法，可通过分析小鼠血液样本DNA上的90个生物年龄位点的甲基化水平，来预测其实际寿命。英国巴布拉罕姆研究所和欧洲生物信息学研究所合作开发的算法，则可分析小鼠基因组上的329个位点的甲基化水平，最终误差不超过3周。
那么，去除这些加速因素是不是可以延缓衰老？是的。实验中，切除卵巢的小鼠衰老加快，高脂饮食也有此效果。所以，如果一个人不想老得那么快，最好在生活方式上做出改变。但，如何解释有些生活方式很好的人，反而老得更快呢？回答是：胎儿在子宫的“艰难遭遇”，以及幼年期的不幸遭遇（诸如精神压抑、性虐待等等），都可能让表观时钟加速，以至于到了健康的成年后仍“停不下来”。
英国伦敦卫生和热带医学院（LSHTM）的研究人员发现，受孕后数天的胎儿基因组上，有一些区域（如MEs）的甲基化水平对环境（主要是子宫的）尤其敏感，试管婴儿的这一区域甲基化水平明显更高[5]。此外，孕早期营养不良会显著增高MEs区域的甲基化水平，导致胎儿长大后肥胖风险和罹患结肠癌等风险上升。
这里有一项现成的史实佐证：1944-1945年荷兰大饥荒期间出生的孩子，大多一生饱受健康问题的困扰。在此期间，共计有2万荷兰人死于饥荒。新出生的婴儿也大多营养不良，经追踪发现，成年后的他们罹患肥胖症、糖尿病和精神类疾病的概率更高。2008年研究发现，这些人的类胰岛素生长因子II（Insulin-like growth factor II，IGF2）基因的差异甲基化区异常。2013年，美国哥伦比亚大学流行病学家Lumey主导，再次对20世纪40年代中期出生的数十万荷兰人的死亡记录研究发现，大饥荒期间出生的人群死亡率比那前后出生的人都高。“我们发现这一代人的死亡率在68年后增加了10％。”
这也可以解释为什么“长寿可以遗传”。除了长寿基因等遗传因素外，美国加州大学圣地亚哥分校的研究人员发现，活到90岁以上的女性，更有可能保持着健康的生活方式，收入也较高，饮食也较健康，这些环境因素对基因组造成的影响，将和基因一起遗传给了后代，结果她们的女儿更可能拥有“健康的老年”，且90岁前的死亡风险也较对照组更低。
幼年期经历，至关重要
人类基因组可记住母亲子宫的营养不良与炎症环境，当然也记得住幼年期的不幸遭遇。美国威斯康星大学麦迪逊分校的研究人员发现，有122个基因上的高甲基化水平与儿童精神低迷正相关，那些父母工作不稳定的儿童生物年龄升高1岁左右，父母事业或双亲去世的儿童则“老”了1.85-2.4岁。特别地，压力、创伤、虐待、贫困等因素对女孩的影响更大，共计有1400多个基因的表达受到影响。
不管是老了1岁，还是1.85-2.4岁，都说明“早衰”是可以测量的。荷兰阿姆斯特丹大学学术医学中心（Amsterdam UMC）研究发现，患有抑郁症的人平均比健康人群老8个月左右。一些重度抑郁症患者，他们的生物年龄甚至比生理年龄老10-15岁。研究小组除检测分析血液样本DNA甲基化水平，也对74名抑郁症患者和64名对照者做了脑解剖，结论是一致的。
UMC的研究表明，一方面特定位点上的甲基化水平确实与年龄增加呈正相关，这说明表观时钟的运行是比较准确的；另一方面，那些16岁前经历过童年创伤的抑郁症患者，他们的甲基化水平更高，由此导致的表观时钟加速在进入晚年后更加明显[8]。也就是，时间并没有治愈所有的创伤，后者都被记录了下来，导致老病交加提前到来。
如图：随着生理年龄（Chronological age）增加，对照组与实验组人群的甲基化水平均升高。但，MDD（抑郁症患者）的“早衰”愈来愈明显。
总结一下：我们能做什么？既然基因组能记住环境的变化，把它标记在DNA上，并可能传递给子孙后代，那么我们就要像君王一样，即使表面上身体是自己的，也要慎言慎行，保持良好的生活方式，因为还有专门记录帝王起居注的起居舍人在一旁“盯着”。
同时，为人父母的，从备孕开始就要给未来的孩子打造好成长环境，并在他的童年给予关注与爱，因为这些也会记录在基因组上。
参考文献：
Steve Horvath et al. An epigenetic clock analysis of race/ethnicity, sex, and coronary heart disease, Genome Biology, 2016；
Albert Stuart Reece et al. Cannabis exposure as an interactive cardiovascular risk factor and accelerant of organismal ageing: a longitudinal study, BMJ Open, 2016；
Daniel A. Petkovich et al, Using DNA Methylation Profiling to Evaluate Biological Age and Longevity Interventions, Cell Metabolism, 2017；
Thomas M. Stubbs et al., Multi-tissue DNA methylation age predictor in mouse, 2017；
Noah J. Kessler et al., Establishment of environmentally-sensitive DNA methylation states in the very early human embryo. Science Advances, 2018；
Aladdin Shadyab et al., Parental longevity predicts healthy ageing among women, Age and Ageing, 2018；
Ligia A. Papale et al. Differentially Methylated Genes in Saliva are linked to Childhood Stress, Scientific Reports, 2018；
Laura K.M. Han et al. Epigenetic Aging in Major Depressive Disorder, American Journal of Psychiatry, 2018；
Painter et al., Transgenerational effects of prenatal exposure to the Dutch famine on neonatal adiposity and health in later life, BJO:An International Journal of Obstet rics&Gynaecology, 2008；
Lumey et al., Prenatal famine and adult health, Annual review of public health, 2011。
